吸氢对心脏损伤防治作用

抗氧化机制

氢分子的抗氧化功能表现为对 ROS 的直接清除能力．氢可有效清除心脏损伤产生的·OH，并能增强机体自身抗氧化能力，如提高 SOD、过氧化氢酶活性和 GSH 水平，进而促进机体对其他ROS，如超氧阴离子(·O2-)和过氧化氢(H2O2)的清除[51-52]．ROS 可 通 过 上 调 NF-κB 信 号 通 路 激 活TNF-α 的表达，而 TNF-α 又能激活 NADPH 氧化酶(NOX)的表达，这一过程又会产生 ROS．氢分子又可通过抑制 NF-κB 的激活来减缓炎症反应,故氢分子的抗氧化和抗炎功能相辅相成．

另有研究证实，富氢生理盐水能作为移植供体的储存液，延缓心脏移植供体在体外的氧化损伤．相比于其他抗氧化剂，氢气能选择性抗氧化，它清除·OH 及 ONOO-，但并不影响具有生理功能的其他活性氧成分．氢分子极小，更易于透过血脑屏障及细胞膜结构与靶分子发生作用．此外，氢分子氧化反应终产物为水，对机体副作用较小，内源氢的存在，使氢分子进入机体更具组织兼容性。

抗炎和抗凋亡机制

氢可通过抑制损伤组织产生的促炎因子及活化的淋巴细胞产生的 TNF-α 和 IFN 而发挥其抗炎作用，也可在巨噬细胞中抑制脂多糖(lipopolysaccharides，Lps)/IFNγ 诱导的 NO 生成，降低Ⅰ型过敏中的炎症反应．新生低氧缺血大鼠模型中，氢可显著抑制凋亡相关酶 caspase-3 和caspase-12 的活性．氢分子对炎性反应和细胞凋亡的抑制与 TNF-α/NF-κB通路、Ras-ERK1/2-MEK(methyl ethyl ketone)1/2 通路和丝氨酸 / 苏氨酸激酶(protein kinase B，Akt )通路的激活密切相关．已经证实氢气对丝裂原活化蛋白激酶

(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)信号通路中重要的细胞外调节蛋白激酶 (extracellularregulated protein kinases，ERK)、c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)、p38 等的活性和PI3K(phosphatidylinositol 3 kinase)/Akt 活性均有调控作用．而叉头框蛋白 O 亚型(forkhead box O，FoxO)是一类与氧化应激、凋亡、增殖密切相关的转录因子，其活性受 MAPKs 和 PI3K/Akt 等多种信号途径调控．有学者推测，氢分子可能通过调控oxO 信号途径发挥其抗凋亡等功(图 1)．

缺血再灌注(ischemia-reperfusion)、心脏移植(heart transplantation)等临床手段会引起线粒体 ROS 产量升高．过量 ROS 不仅引起氧化应激，还可激活 Bax，促使 Cytc 释放，从而激活 Caspase 级联反应，引起心肌细胞凋亡；过量 ROS 也可激活 NF-κB 通路，引起心肌炎症反应，致心脏受损．氢分子不仅可直接清除部分 ROS；还可通过 ERK/JNK 通 路 及 PI3K/AKT 通 路 作 用 于 FoxO， 从 而 激 活MnSOD 发挥抗氧化功能，可能抑制 bim 发挥抗凋亡作用；也能通过 PI3K/AKT 通路发挥抗炎作用，从而缓解心脏损伤 (cardiacinjury)．氢气也可能作为一种气态信号分子，通过减弱酪氨酸激酶Lyn 的磷酸化(p-Lyn)而下调 Akt、ERK1/2 和 p38 等下游分子.

作为一种信号分子

有研究者认为，氢气可能是继 NO、CO 和H2S 之后的第四个气态信号分子．氢气通过调控一个特殊信号通路而减弱与免疫球蛋白 E 的高亲和力受体 FcεRI 有关的酪氨酸激酶 Lyn 的磷酸化，下调信号转导，抑制 NADPH 氧化酶活性，弱化肥大细胞中 Lyn 的磷酸化，进而它的下游靶分子包括 酪 氨 酸 激 酶 Syk、 磷 脂 酶 C-γ1 (phospholipaseC-γ1， PLCγ1)、 PLCγ2、 Akt、 ERK1/2、 p38 和cPLA2 都被下调．要证实这一观点，还需找到氢气确切的作用靶点及可能存在的受体．氢气也可能通过与金属蛋白相互作用而影响信号转导，因为某些含铁蛋白中铁离子可能成为氢的结合位点(图 1)．

氢分子与线粒体

上文已提到，电离辐射、缺血再灌、心脏移植、心肺复苏等对心脏的损伤主要是因产生了ROS，引起了心肌细胞氧化应激，继而引起机体的炎症反应及细胞凋亡．而线粒体的电子传递链作为细胞能量供应站，也是 ROS 的发源地．生物体在进化中已具备有效的抗 ROS 防 御 体 系 ， 如SOD、GSH 过氧化物酶(GSH-Px)、维生素 C 等，但在氧化应激状态下，ROS 水平与机体抗氧化能力失衡，首先导致线粒体内部的生物大分子，如抗氧化酶、线粒体复合物、核酸、膜脂等被 ROS 氧化而功能丧失或降低，进而导致线粒体功能受损，受损的线粒体会产生更多 ROS，如此形成恶性循环．Tschopp 等认为，线粒体来源的 ROS 是调控NLRP3 炎症小体的关键信号，ROS 增加会引起炎症反应．ROS 对线粒体膜的损害可破坏线粒体膜电位，导致线粒体通透性增大，细胞色素 C 从线粒体膜间隙释放到胞浆，激活 caspase9、caspase3，诱导细胞程序性死亡．骤停心脏复苏后，线粒体出现 Ca2+ 超载、氧化磷酸化受损、细胞色素 C 释放增加．由此可见，线粒体损伤引起的级联反应是电离辐射、缺血再灌注、心肺复苏等临床疗法造成心脏损伤的主要原因．氢气可进入线粒体．诸多实验已经证明，氢分子可缓解电离辐射、心脏移植、心肺复苏等治疗方式对心脏的损伤，并已初步阐明这种效应的发挥是因氢分子具有抗氧化、抗炎和抗凋亡性能．虽然具体作用机制还不清楚，但可以肯定氢分子对心脏的保护效能一定与其对心肌线粒体损伤的防护密不可分．初步临床试验也表明，饮用富氢水似乎改善了线粒体功能紊乱．因此，从线粒体角度入手，探索氢分子在氧化应激、凋亡、线粒体动态变化及代谢方面的调节机制，可能是揭示氢分子对心脏损伤防护作用的重要研究思路。

展望

氢分子不仅可有效缓解电离辐射、缺血再灌、心肺复苏、心肺转流术及心脏移植等损伤模型中心脏的损伤，还可有效预防其他并发症的发生，且未发现有副作用，具有良好的临床应用优势．但目前关于氢分子心肌保护作用的机理性研究还较少，氢分子作用的确切信号通路还未阐明．线粒体，可能是氢分子保护效应的靶细胞器，探究氢分子对线粒体的作用机制也许是探明氢气保护机理的关键，值得广大学者在此方向继续深入探索。

【来源/《氢分子心脏损伤防治作用的可能机制》 版权归作者贾丽妍 龙建纲 刘健康 **所有，如有侵权请联系删除】