【继续教育园地】新生儿败血症的抗菌药物选择与使用策略

Cheximing 2022-06-13 发布于上海

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本文刊于：中华儿科杂志, 2022,60(6) : 612-614

DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20220301-00162

作者：赵东赤

单位：武汉大学中南医院妇儿医院儿科

Email：zhao_wh2004@hotmail.com

摘要

新生儿是感染高风险人群，细菌性败血症是新生儿重症监护病房收治的常见感染性疾病和重要的致死原因。新生儿败血症常缺乏特异性表现，恰当使用抗菌药物对成功救治意义重大。本文简要介绍新生儿败血症的抗菌药物选择与使用策略，以对临床工作有所帮助。

新生儿尤其是小早产儿，由于免疫系统发育不成熟、住院时间较长和接受侵入性操作可能性较高，是多种病原体（如细菌、病毒或原虫等）感染引起脓毒症的高风险人群。根据发病时间，新生儿脓毒症分为早发型（early-onset sepsis，EOS）和迟发型（late-onset sepsis，LOS），其中细菌感染引起的败血症仍是新生儿主要致死和致残原因，我国习惯称为早发和晚发败血症。EOS在生后72 h内起病，足月儿发病率为0.3‰~0.6‰，极低出生体重儿（very low birth weight，VLBW）发病率为11‰~20‰。LOS指生后72 h后发生的感染，以早产儿和低出生体重儿为主，VLBW发生的风险为25%。抗感染治疗在新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）较为普遍，现就新生儿期细菌性感染的抗菌药物选择与使用策略进行讨论。

一、新生儿败血症的临床特征与常见病原体

1. 临床特点：新生儿败血症常缺乏特异性症状，临床可表现为体温不升或发热，嗜睡或烦躁不安，呻吟，呼吸急促、呼吸暂停，发绀、休克，腹胀、拒奶，哭声弱甚至抽搐等。黄疸加重或反复，肝脾肿大，皮肤黏膜瘀点、瘀斑等均提示败血症可能。严重者可出现中毒性肠麻痹、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC），或弥漫性血管内凝血、消化道和肺出血。细菌性脑膜炎发病率0.3‰~6.1‰，早产儿病死率是足月儿的2倍。

2. 常见病原体：EOS多为产前和产时的感染，以B族链球菌（group B streptococcus，GBS）和大肠杆菌为主。LOS常为院内获得性感染，与中心静脉置管等侵袭性操作有关，常见的病原体为凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase-negative staphylococcus，CoNS）、革兰阴性菌、金黄色葡萄球菌和念珠菌。长时间使用有创辅助呼吸或呼吸机污染可增加肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌等血液播散性感染。回顾性研究显示，2016至2018年，我国NICU检出的革兰阳性菌依次为CoNS（40.23%）、链球菌（6.81%）、肠球菌（6.10%）和金黄色葡萄球菌（5.15%）；革兰阴性菌依次为克雷伯菌（14.52%）、大肠杆菌（12.12%）和假单胞菌（1.41%）；念珠菌等真菌的检出率为4.29%。

二、新生儿感染的抗菌药物选择

1. 经验性治疗：是获得病原学证据之前新生儿败血症抗感染治疗的主要措施，可根据血培养及药敏试验调整抗菌药物。欧美国家通常采用青霉素类氨基糖苷类抗菌药物联合应用作为初选药物，抗菌谱广并发挥协同作用。使用氨基糖苷类抗菌药物需进行血药浓度监测，VLBW还需完善耳聋相关基因检测。我国规定在6岁以下儿童禁用氨基糖苷类药物，仅在药敏试验提示对其敏感，取得家长知情同意条件下使用，不作为首选或常规用药。严重感染时可选择第三代头孢菌素。

2. 依据病原学治疗：根据病原学结果和药敏试验单选或联合使用抗菌素。（1）GBS：青霉素20万~40万U/（kg·d），1次/8 h，静脉注射。（2）大肠杆菌：胎膜早破、产时感染或生后3 d内发病以大肠杆菌感染为主，可选用氨苄西林或第三代头孢菌素。氨苄西林对多数球菌、大肠杆菌及流感嗜血杆菌等革兰阴性杆菌具有较高的抗菌活性，静脉滴注，≤7日龄，50 mg/（kg·d），1次/12 h；>7日龄，75 mg/（kg·d），1次/8 h。若对上述抗菌药物耐药或疗效不佳，可改用第三代头孢菌素。头孢噻肟和头孢曲松为杀菌剂，能透过有炎症的血脑屏障。头孢噻肟<7日龄剂量为100 mg/（kg·d），分2次静脉滴注；>7日龄剂量为150 mg/（kg·d），1次/8 h。头孢曲松剂量为50 mg/（kg·d），1次/d，静脉滴注，疗程为2~3周。（3）金黄色葡萄球菌：根据金黄色葡萄球菌对甲氧西林敏感（methicillin sensitive staphylococcus aureus，MSSA）或耐药（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）可分别选择耐酶青霉素，如苯唑青霉素、美洛西林，或万古霉素。治疗MSSA时，体重<2 000 g时苯唑青霉素≤7日龄剂量为50 mg/（kg·d），1次/12 h；>7日龄时剂量为100 mg/（kg·d），1次/8 h；体重>2 000 g时苯唑青霉素≤7日龄为75 mg/（kg·d），1次/8 h；>7日龄时剂量为150 mg/（kg·d），1次/6 h，静脉滴注；美洛西林剂量为75 mg/（kg·次），2~3次/d，静脉滴注。针对MRSA可选择万古霉素，剂量为早产儿每次10 mg/kg，1次/12 h；足月儿10~15 mg/（kg·次），1次/8 h，静脉滴注，疗程为7~10 d。（4）厌氧菌：常见于胎膜早破或手术后感染，首选甲硝唑，静脉滴注剂量为首剂15 mg/kg，维持量7.5 mg/kg，≤7日龄，1次/d；>7日龄，1次/12 h。疗程为7~10 d。（5）真菌感染：念珠菌日渐成为LOS的重要致病微生物，VLBW中发病率为12%~18%。可选择三唑类抗真菌药氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑，棘球白素类的卡泊芬净以及多烯类两性霉素B或其脂质体。疗程一般至血培养阴性，症状体征消失后14 d。

三、新生儿抗菌药物使用策略

新生儿一旦怀疑败血症可选择经验性抗感染治疗。不同地区在抗菌药物使用时机、抗菌药物选择和疗程等有较大差异。已研发出多个预测新生儿感染的应用程序，用于诊疗评估。

1.抗菌药物治疗时机：采用EOS计算器评估新生儿感染风险。根据当地EOS发病率、胎龄、产妇体温、胎膜早破时间、产妇 GBS 检测结果和抗菌药物使用，对胎龄>34周新生儿出生时的感染风险进行评估。结果可分为正常、疑似或感染3种状态，并分别给予观察、血培养和（或）抗菌药物治疗的建议。部分国家采用EOS计算器指导经验性治疗，显著降低了新生儿抗菌药物的使用率，减少不必要的检查。对于LOS，基于异常心率特征评分（heart rate characteristics，HRC）来预测血流感染。HRC指数>2对预测LOS的灵敏度和特异度分别为53%和79%，有助于早期识别LOS。但其特异度和灵敏度需要进一步优化。

2.如何选择抗菌药物：应根据当地NICU常见病原微生物流行状况和耐药菌分布选择抗菌药物，同时也应区分EOS和LOS致病菌谱的差别。对于EOS，欧美国家多采用氨苄西林（或青霉素）氨基糖苷的组合，我国则以广谱的半合成青霉素，如氨苄西林、哌拉西林，以及含β内酰胺酶抑制剂的氨苄西林舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦为主，或选择第三代头孢菌素。对于LOS，不同地区使用差别较大，可根据药敏试验结果分别选择三代头孢菌素，碳青霉烯类抗菌药物或万古霉素。

3.合理使用抗菌药物：我国NICU抗菌药物使用较为普遍，68.7%的抗菌药物用于非感染性疾病的新生儿。88.4%出生胎龄<34周早产儿接受了抗菌药物治疗，64.6%的新生儿接受了广谱抗菌药物治疗。疑似EOS抗菌药物治疗时间平均为7 d，其中34.7%患儿抗菌药物治疗超过14 d。NICU仍普遍存在无指征使用广谱抗菌药物以及疗程过长等现象。由于抗菌药物高强度使用，近年来我国NICU细菌多重耐药增多，新生儿耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌、耐头孢曲松和头孢噻肟的肺炎克雷伯菌的检出率高于其他年龄组人群。长期使用抗菌药物所致念珠菌血症引起病死率增加；使用时间大于10 d，NEC发病风险增加3倍。

4.预防院内感染和控制耐药菌发生：新生儿侵袭性操作如脐静脉置管、气管插管以及长期使用广谱抗菌药物等易引起院内感染。掌握操作适应证，做好无菌消毒以及尽早撤离各种置管等均是预防院内感染，减少LOS发生的有效手段。对于常见的多重耐药菌感染，根据药敏实验及时调整抗菌药物。利奈唑胺是恶唑烷酮类抗菌药物，对MRSA、耐万古霉素肠球菌等革兰阳性球菌有良好的抗菌作用。剂量为10 mg/（kg·次），1次/12 h，连续7 d静脉滴注。碳青霉烯类抗菌药物如美罗培南和亚胺培南，对革兰阳性菌和产β-内酰胺酶革兰阴性菌均有杀菌作用，对多重耐药菌如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌等敏感。但应特别注意，利奈唑胺和碳青霉烯是抗菌药物分级管理中的特殊使用级抗菌药物，仅在药敏试验证实存在多重耐药菌，且没有替代药物条件下选择使用。

5.新生儿抗感染的疗程：可根据临床症状和药敏结果调整。对于EOS，一般情况好且血培养阴性，应在48 h（早产儿72 h）内停用抗菌药物，可使抗菌药物治疗总天数降低27%，使用率减少38%，对病死率或NEC发生率没有明显的影响。临床或实验室确诊新生儿败血症，抗菌药物疗程在10~14 d。如血培养持续阳性，应更换其他三代头孢菌素。血培养转阴，临床症状消失以及炎症指标好转即可停用抗菌药物。通过监测感染非特异性炎症指标，如未成熟中性粒细胞比例、C反应蛋白、降钙素原和白细胞介素6，可减少新生儿败血症不必要的抗菌药物治疗。

综上，新生儿败血症的治疗应基于病原微生物的流行特征和证据选择抗菌药物，避免不恰当的广谱抗菌药物使用和过长的疗程，以减少院内感染与耐药菌发生。

参考文献（略）