【原】【Nat Cell Biol】癌细胞分泌的细胞外囊泡通过miR-122抑制胰岛素分泌，从而损害全身葡萄糖稳态并促进肿瘤生长

hzangs 2022-06-14 发布于上海

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流行病学研究表明乳腺癌(BC)与葡萄糖代谢的全身失调之间存在关联。然而，BC如何影响葡萄糖稳态仍然未知。近日，来自美国加州大学圣迭戈分校的Shizhen Emily Wang团队在Nature Cell Biology杂志在线发表题为“Cancer-cell-secreted extracellular vesicles suppress insulin secretion through miR-122 to impair systemic glucose homeostasis and contribute to tumour growth”的论文（DOI: 10.1038/s41556-022-00919-7）。该研究揭示了BC衍生的细胞外囊泡(EV)会抑制胰腺胰岛素分泌，从而损害葡萄糖稳态。EV介导的全身血糖控制受损可能导致一些BC患者的肿瘤进展和2型糖尿病的发病率。

乳腺癌(BC)是最常被诊断出的癌症，也是全球女性癌症死亡的第二大原因。肥胖和2型糖尿病(T2D)都与较高的BC发病率和较差的癌症结果相关。荟萃分析表明，患有糖尿病（主要是T2D）的女性患BC的风险增加了20-27%，并且没有发现对肿瘤亚型的偏倚。较高水平的空腹血糖和糖化血红蛋白与绝经前BC显著相关。高血糖与伴有或不伴有糖尿病的BC患者死亡风险升高有关。胰岛素抵抗(IR)也与BC发病率和较差的生存率有关。然而，报道的循环胰岛素与BC的关联并不一致。虽然一些研究表明高胰岛素血症是BC的一个危险因素，并且可能参与BC与肥胖的关联，但其他研究发现缺乏关联。与此形成鲜明对比的是，对绝经前或年轻（≤50岁）女性的研究表明，空腹胰岛素/C肽水平与BC发病率呈负相关。

另一方面，对于BC是否以及如何影响全身葡萄糖或胰岛素代谢仍然知之甚少。基于人群的研究表明，BC诊断后2年糖尿病风险开始增加，与没有BC的年龄匹配女性相比，BC幸存者在诊断后10年的糖尿病风险高约20%。在BRCA1/2携带者中，BC的诊断与糖尿病风险增加两倍相关，而高体重指数（BMI；>25.0 kgm-2）加剧了糖尿病风险。患有糖尿病和BC病史的患者比未患癌症的人有更多的合并症。作者假设BC细胞可能通过细胞外囊泡(EV)等分泌因子对血糖控制产生负面影响。

EVs（包括内吞来源的外泌体和从细胞表面脱落的微泡）通过包括RNA、DNA、蛋白质和脂质在内的功能性货物的局部和远程转移来介导癌细胞和正常细胞之间的串扰。癌细胞分泌的EV有助于肿瘤生长、免疫调节和转移前生态位的建立。许多这些影响是由EV封装的microRNA(miRNA)介导的。循环miRNA和其他EV货物分子已成为癌症的潜在生物标志物。该报道研究了肿瘤衍生的EVs对胰腺内分泌功能的直接影响及其对全身代谢的影响。

BC衍生的EV抑制肝脏中的胰岛素信号传导并增强肝脏葡萄糖的产生

该研究表明，BC衍生的细胞外囊泡(EV)会抑制胰腺胰岛素分泌，从而损害葡萄糖稳态。EV封装的miR-122靶向β细胞中的PKM，以抑制糖酵解和ATP依赖性胰岛素胞吐作用。接受高miR-122 EVs或携带BC肿瘤的小鼠表现出胰岛素分泌受到抑制、内源性葡萄糖产生增加、葡萄糖耐量受损和空腹高血糖。这些效应有助于肿瘤生长，并通过抑制EV分泌或miR-122、恢复β细胞中的PKM或补充胰岛素来消除。与非癌症对照组相比，BC患者的循环EV包裹的miR-122水平和空腹血糖浓度较高，但空腹胰岛素水平较低；miR-122水平与葡萄糖呈正相关，与胰岛素呈负相关。因此，EV介导的全身血糖控制受损可能导致一些BC患者的肿瘤进展和2型糖尿病的发病率。

参考文献：

Cao M, Isaac R, Yan W, Ruan X, Jiang L, Wan Y, Wang J, Wang E, Caron C, Neben S, Drygin D, Pizzo DP, Wu X, Liu X, Chin AR, Fong MY, Gao Z, Guo K, Fadare O, Schwab RB, Yuan Y, Yost SE, Mortimer J, Zhong W, Ying W, Bui JD, Sears DD, Olefsky JM, Wang SE. Cancer-cell-secreted extracellular vesicles suppress insulin secretion through miR-122 to impair systemic glucose homeostasis and contribute to tumour growth. Nat Cell Biol. 2022 May 30. doi: 10.1038/s41556-022-00919-7. Epub ahead of print. PMID: 35637408.