BPM审批号:NA0912汝之蜜糖，骨之砒霜——糖尿病骨折风险及应对策略仅供医疗专业人士参考目录殇糖尿病骨折概况惑糖尿病骨折发病机制治
糖尿病骨折应对策略降糖治疗与抗骨质疏松治疗围糖骨之殇——我国正在面临糖尿病与骨质疏松症所带来的沉重疾病负担，骨折是糖尿病严重并发症
之一在中国，糖尿病和骨质疏松症面临沉重的疾病负担中国糖尿病患病率和增长速度均居世界首位3中国骨质疏松症和骨折患病率将持续升高2预测
到2045年，中国成人糖尿病患者数将达到1.74亿3预测到2050年，中国骨质疏松性骨折将达到599万例次4中国成人糖尿病患病率在
女性和男性中分别为11.8%和13.7%1中国40岁以上成人骨质疏松症患病率在女性和男性中分别为20.6%和5.0%2糖尿病与骨质
疏松症患病率升高与饮食、营养等生活方式因素，增龄、遗传因素及社会经济发展因素等高度相关2021年我国与糖尿病相关医疗支出高达109
24亿元，预测到2025年将突破11234亿元3,5预测到2050年，我国用于主要骨质疏松性骨折的医疗费用将达到1630亿元4中国
40岁以上成人椎体骨折患病率在女性和男性中分别为9.7%和10.5%21.WeipingTeng,etal.BMJ202
0;369:m997.2.WangL,etal.JAMANetwOpen.2021Aug2;4(8):e21
21106.3.InternationalDiabetesFederation.IDFDiabetesAtlas,
10thedn.Brussels,Belgium:2021.Availableat:https://www.diab
etesatlas.org/https://www.diabetesatlas.org.4.LSi,etal.Osteo
porosInt.2015Jul;26(7):1929-37.5.DiZhu,etal.IntJPublic
Health.2022Jan20;66:1604449.doi:10.3389骨折风险增加是糖尿病严重并发症之一糖尿病
患者任意部位骨折风险增加达32%T1DM患者任意部位骨折风险增加51%T2DM患者任意部位骨折风险增加22%糖尿病患者髋部骨折风险
增加77%T1DM患者髋部骨折风险增加超过3倍T2DM患者髋部骨折风险增加27%除外骨质疏松性骨折，T1DM患者非典型股骨骨折风险
增加达1.07倍，但T2DM患者的风险并未明显增加1.LorenzCH,etal.LancetDiabetesEnd
ocrinol.2022Mar;10(3):207-220.2.WangH,etal.BMJOpen2019;
9:e0240673.RasmussenNH,etal.OsteoporosInt2020;31:447–
55.2型糖尿病患者较高的骨密度并未降低骨折风险一项meta分析纳入15项观察性研究，评估糖尿病患者与非糖尿病患者的骨密度差异。
结果显示，2型糖尿病患者各部位骨密度均高于对照组。这表明糖尿病患者即使有较高的骨密度，仍具有较高的骨折风险，而骨折风险评分可能低估
糖尿病患者骨折风险1胰岛素对骨骼具有合成代谢作用，高循环胰岛素水平可以引起2型糖尿病骨密度升高。由肥胖或代谢综合征引起的胰岛素抵抗
(IR)与骨密度的增加有关。胰岛素抵抗也可能降低骨转换、骨强度和骨皮质厚度2vs骨密度平均差异P值0.04[95%CI:0.
02,0.05]＜0.00001股骨颈0.06[95%CI:0.04,0.08]＜0.00001髋部＜0.000010
.06[95%CI:0.04,0.07]脊柱1.LiliMa,etal.EurJEpidemiol.2
012May;27(5):319-32.2.CaterinaConte,etal.ActaDiabetol.20
18Apr;55(4):305-3141型糖尿病与2型糖尿病的骨折风险和特点2型糖尿病1型糖尿病正常或增加普遍降低骨密度升高升高
骨折风险发病率高，多见于髋部、足部和近端股骨2型糖尿病患者可在较高骨密度水平下发生骨折，骨密度测值常低估骨折风险肥胖和高胰岛素血症
可在一定程度上导致患者的高骨密度和低骨强度骨强度下降与骨质量受损导致高骨折风险2型糖尿病慢性并发症与骨折相关，伴微血管病变的患者骨
微结构受损更明显降糖药物影响骨代谢骨折早发：青少年时期易发生，包括儿童青少年在内的各年龄段骨折发生率均高于非糖尿病者；与糖尿病起病
年龄相关，患病年龄在20岁前，尚未达到骨骼峰值骨量，易发生骨折骨折风险高：骨量丢失、骨功能减退、骨强度下降；前臂、髋部及腰椎骨折常
见骨量丢失严重：微血管病变、神经病变、肾病、低血糖及自身免疫和炎症反应，均会导致骨量减少，骨机械负荷反应减弱疾病特点1.Lore
nzCH,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2022Mar;10(3):207-220.
2.中华内分泌代谢杂志.2019;35(7):535-547.3.ZhukouskayaVV,etal.En
docrinolInvest,2015,38(9):941?950.4.DhaliwalR,etal.JDia
betesComlications.2018,32(11):1006-1011.5.Guo
weiLi,etal.DiabetesCare.2019Apr;42(4):507-513.糖骨之惑——多重危险因素
共同驱动糖尿病骨折发生，糖尿病影响骨代谢，导致骨量减少，骨脆性增加糖尿病骨折与诸多危险因素相关T1DMT2DM女性反复跌倒病程维生
素D缺乏降糖药物骨折史年龄肌肉减少低骨密度自身免疫和炎症反应早期胰岛素绝对缺乏高胰岛素血症低血糖肥胖和内脏脂肪增多血糖波动合并微血
管并发症跌倒是外周骨折的主要危险因素血糖控制差和病程长是糖尿病骨折的决定性因素T1DM:1型糖尿病；T2DM:2型糖尿病1.
LorenzCH,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2022Mar;10(3):207-
220.2.中华内分泌代谢杂志.2019;35(7):535-547.3.KoromaniF,etal.Di
abetesCare2020;43:137–44.4.GanzDA,etal.NEnglJMed202
0;382:734–43.
5.LeanzaG,etal.Bone2019;125:194–99.多重
危险因素共同驱动糖尿病骨折风险增加骨小梁体积↑骨矿化↓骨转化↑糖基化终末产物高血糖↓成骨细胞和↑破骨细胞↓胰岛素样生长因子-1
↑骨硬化蛋白↑骨桥蛋白↑骨甘氨酸↑脂肪和炎症姿势控制受损步态缺陷糖尿病周围神经病变视觉和前庭功能障碍心血管疾病及其他合并症药
物及多重用药降压药物直立性低血压或症状低血糖低磷血症肌少症体重过轻超重↓骨质量↓骨量↑骨脆性身体成分改变↑跌倒↑骨折风险
1.RasmussenNH,etal.CurrOsteoporosRep.2019Jun;17(3):147-1
56.糖尿病性骨量减少随疾病进展逐渐加重，微血管病变加速骨量丢失疾病早期2型糖尿病1型糖尿病糖尿病发病微血管病变健康个体骨小梁健康
个体骨皮质无MVD糖尿病患者骨小梁胰岛素缺乏直到优化治疗糖毒性酸中毒高尿钙症肥胖胰岛素抵抗无MVD糖尿病患者骨皮质伴MVD糖尿病患
者骨小梁伴MVD糖尿病患者骨皮质炎症脂肪因子改变高血糖机械负荷高胰岛素血症(+)(-)(+)(-)年变化1型糖尿病模型自身免疫性疾
病炎症脂代谢紊乱性腺功能减退维生素D水平异常糖尿病进展对骨骼多重影响个体遗传倾向其他加速器-高血压、脂代谢紊乱性腺功能减退维生素
D水平异常糖尿病进展微血管病变胰岛素抵抗年变化疾病晚期2型糖尿病模型糖尿病性骨量减少(-)(-)老龄化年龄微血管病变氧化应激/晚期
糖基化终末产物糖尿病全程对骨骼影响的模型+MVD:微血管病变+:正效应；-:负效应；:其他自身免疫性疾病，如乳糜泻1.
ShanbhogueVV,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2017Oct;5(10):
827-838.糖尿病影响骨代谢的细胞和分子机制糖尿病和慢性高血糖肠促胰素效应↓氧化应激ROS↑Wnt信号↓AGEs↑慢性炎症↑胰
岛素信号↓微血管损伤↑系统骨折风险增加脂肪细胞↑骨髓脂肪过多↑脂肪酶↑RANKL↑成骨细胞↓Wnt信号↓自噬作用↓细胞铁死亡↑氧
化应激↑骨细胞↓骨硬化蛋白↑衰老↑机械传感↓RANKL↓破骨细胞↓胞葬作用↓自噬作用↓内皮细胞↓骨血管↓血流↓氧气供应↓细胞外基质
↓AGEs↑基质矿化↑胶原蛋白交联↓基质质量↓骨骼PPARγ和脂肪酶抑制剂减重GLP-1RAWnt刺激剂(特立帕肽，骨硬化蛋白抑
制剂)抗氧化剂机械刺激高强度运动抗衰老药物双磷酸盐地舒单抗胞葬作用活化剂脂肪酶ACE抑制剂他汀类PHD2抑制剂血糖控制维生素C和D
运动AGE-RAGE轴靶点/治疗ROS:活性氧自由基；Wnt:细胞外因子；AGEs:晚期糖基化终末产物；RAGE:晚期糖
基化终末产物受体；RANKL:核因子?κB受体活化因子配体；PPARγ:过氧化物酶体增殖物激活受体γ；GLP-1RA:GLP
-1受体激动剂；ACE:血管紧张素转化酶；PHD2:脯氨酰羟化酶结构域蛋白21.LorenzCH,etal.Lanc
etDiabetesEndocrinol.2022Mar;10(3):207-220.糖尿病影响所有类型骨细胞，降低骨转换
率胃肠道↑脂肪组织脂联素肠促胰素效应下降↓GLP-1↓GIP瘦素T细胞活化中枢外周↑骨硬化蛋白↑SOST↓IGFBP2↓W
nt10b↓棕色/米色脂肪↓Wnt信号细胞因子肾脏骨细胞骨转换率降低高尿钙症和负钙平衡成骨细胞骨髓脂肪组织增多骨中矿物质脱除破
骨细胞IGF-1葡萄糖胶原蛋白非酶促糖基化胰岛素缺乏(T1DM)↓PTH↓Amylin高血糖钙传感缺陷胰腺渗透性利尿伴低镁血症:
正效应；:负效应AGEs:晚期糖基化终末产物；Amylin:胰淀素；GLP-1:胰高糖素样肽-1；GIP:抑胃肽；IG
FBP2:胰岛素样生长因子结合蛋白；IGF-1:胰岛素样生长因子-1；PTH:甲状旁腺素；ROS:活性氧自由基；SOST:
硬化蛋白；Wnt:细胞外因子；Wnt10b:细胞外因子10b1.NapoliN,etal.NatRevEndo
crinol.2017Apr;13(4):208-219.AGEs累积降低骨转换率，损伤骨质量高血糖碳基应激RAGE成骨细胞炎
症氧化应激AGEs内质网应激TGFβ凋亡胶原蛋白交联AGEs-RAGE相互作用碱性磷酸酶↓IRE1α↑AGEs累积增殖ATF6
OASISRunx2成骨细胞/间充质干细胞破骨细胞骨的力学性能↓Osterix类骨质矿化↓骨钙蛋白促进骨吸收抑制骨吸收双相调节
抑制成骨分化抑制细胞增殖促进细胞凋亡抑制成骨活性骨韧性骨强度骨硬度分化矿化糖尿病性骨病↓骨折骨转换率下降TGFβ:转化生长因子β
；IRE1α:肌醇依赖酶1α；ATF6:活化转录因子6；OASIS:旧的星形胶质细胞特异性诱导物质；Runx2:Runt相
关转录因子2；Osterix:成骨细胞特异性转录因子；AGEs:晚期糖基化终末产物；RAGE:晚期糖基化终末产物受体1.
Romero-DíazC,etal.DiabetesTher.2021Jan;12(1):71-86.2.Ipp
eiKanazawa.VascFail2017(1):30-38.3.AntonioDM,etal.JD
iabetesMetab2013(6):1000276.4.中国组织工程研究.2020;24(27):4376-4
382骨髓脂肪组织增多导致骨密度下降，骨脆性增加干细胞系定位↓成骨发生局部细胞因子，脂肪因子高血糖骨密度下降骨脆性增加在糖尿病
患者和应用TZD类药物时，骨髓脂肪组织增多血脂异常PPARγ激活生长激素轴改变低瘦素血症(1型糖尿病)↑内脏脂肪(2型糖尿病)其
他因素健康人群骨髓脂肪组织分布红骨髓骨髓脂肪组织受调节的骨髓脂肪组织TZD:噻唑烷二酮1.CostantiniS,eta
l.WorldJDiabetes.2019Aug15;10(8):421-445.2.Veldhuis-Vlug
AG,etal.JInternMed.2018Feb;283(2):121-139.3.KimTY,eta
l.CurrOsteoporosRep.2016Dec;14(6):337-344.红骨髓黄骨髓软骨青少年10-20岁成
年＞25岁婴儿＜1岁儿童1-10岁微血管病变通过多重机制导致骨脆性增加微血管病变类骨质厚度皮质骨松化骨结构异常骨血管分布跌倒倾向2
型糖尿病骨密度1型糖尿病骨小梁厚度骨皮质厚度骨脆性骨折1.AlmutlaqN,etal.CurrOpinEndocr
inolDiabetesObes.2021Aug1;28(4):354-359.糖骨之围——降糖治疗对骨折风险的影响不尽
相同，骨质疏松治疗药物对糖代谢无明显影响降糖治疗对骨代谢及骨折风险的影响不尽相同药物/治疗骨代谢的影响骨标志物/骨密度的影响骨折风
险的影响骨折风险的额外影响二甲双胍促合成代谢促进间充质干细胞成骨分化，抑制破骨细胞分化无明显影响或增加减少氧化应激和细胞凋亡磺脲类
——无明显影响跌倒风险增加噻唑烷二酮类促进成脂抑制成骨细胞及破骨细胞分化CTX升高，骨形成指标降低；显著降低女性腰椎及股骨颈骨密度
无DPP-4抑制剂抑制骨吸收无影响无SGLT-2抑制剂——卡格列净降低髋部骨密度骨密度降低，PTH水平升高GLP-1受体激动剂抑制
骨硬化蛋白，促进骨钙蛋白合成无明显影响体重减轻并未导致骨密度明显下降胰岛素促合成代谢无负影响跌倒风险增加代谢手术无直接影响，机械负
荷、营养缺乏及激素变化促进骨分解代谢胃旁路术可降低脊柱及髋部骨密度骨密度降低，吸收不良可能对骨产生影响CTX:Ⅰ型胶原交联C末端
肽；PTH:甲状旁腺素1.SheuA,etal.TrendsEndocrinolMetab.2022May;3
3(5):333-344.2.PaluiR,etal.WorldJDiabetes.2021Jun15;12
(6):706-729.3.NapoliN,etal.NatRevEndocrinol.2017Apr;13(
4):208-219.二甲双胍治疗可以通过促进骨形成而降低骨折风险二甲双胍一项meta分析纳入33项研究，分析不同降糖药物的使用和
骨折风险，对应用二甲双胍相关的12项研究分析显示，使用二甲双胍可降低骨折风险（RR0.86,95％CI0.75,0.99）
2AMPK/ERK-1/2研究RR(95%CI)权重%成骨细胞破骨细胞0.81(0.70,0.93)0.70(0.60,
0.96)0.85(0.52,1.40)0.75(0.64,0.87)0.43(0.27,0.70)0.96(0.
60,1.54)1.11(1.03,1.19)1.00(0.80,1.20)1.05(0.84,1.33)0.70
(0.68,0.73)1.05(0.96,1.14)0.96(0.91,1.01)0.86(0.75,0.99)Ves
tergaard(2005)MeltonⅢ(2008)Monami(2008)Colhoun(2012)Jung(20
12)Napoli(2014)Choi(2016)Majumdar(2016)Hung(2017)Starup-Linde
(2017)Wallander(2017)Vavanikunnel(2019)总体9.588.204.609.434.814
.8610.328.718.2810.5410.2110.46100.00骨形成骨吸收120.5骨平衡AMPK:腺苷酸活化蛋白激
酶；ERK-1/2:细胞外调节蛋白激酶；iNOS:诱导型一氧化氮合酶；eNOS:皮型一氧化氮合酶；Runx2:Runt相关
转录因子2；SHPcomplex:小异二聚体伴侣复合体；ALP:碱性磷酸酶;Cbfa1:核心结合因子a1；PPARγ:
过氧化物酶体增殖物激活受体γ；BMP2:骨形态形成蛋白2；IGF1:胰岛素样生长因子-1；SIRT6:NAD依赖组蛋白去乙酰化
酶6；ROS:活性氧自由基；OCN:骨钙蛋白；AGE:晚期糖基化终末产物；RAGE:晚期糖基化终末产物受体；OCT4:八聚体
结合转录因子4；MMP1/2:基质金属蛋白酶1/2；TLR4:Toll样受体4；MyD88:髓样分化因子88；NF-κB:
核因子κB；OPG:骨保护素；RANKL:核因子?κB受体活化因子配体；TRAP:抗酒石酸酸性磷酸酶1.ShaikAR,
etal.CalcifTissueInt.2021Jun;108(6):693-707.2.HidayatK,
etal.ObesRev.2019Oct;20(10):1494-1503.噻唑烷二酮（TZD）类治疗促进骨吸收，增加
骨折风险一项meta分析纳入33项研究，分析不同降糖药物的使用和骨折风险，对应用噻唑烷二酮类相关的14项研究分析显示，使用噻唑烷二
酮类与骨折风险增加相关（RR1.24,95％CI1.13,1.35），其中吡格列酮（RR1.38,95％CI1.23
,1.54;n=5）和罗格列酮（RR1.34,95％CI1.14,1.58;n=5）均与骨折风险呈正相关2脂肪细胞间
充质干细胞TZD+PPAPγ活化研究RR(95%CI)权重%TZDMeltonⅢ(2008)Dormuth(2009)S
olomon(2009)Aubert(2010)Bilik(2010)Habib(2010)Hsiao(2010)Col
houn(2012)Bazelier(2013)Napoli(2014)Choi(2016)Majumdar(2016)
Hung(2017)Wallander(2017)总体3.419.462.9611.564.696.1110.4810.191
1.531.717.327.784.316.49100.000.70(0.50,1.10)1.28(1.12,1.45)1
.31(0.98,1.77)1.41(1.34,1.48)1.44(1.06,1.97)1.35(1.05,1.7
1)1.47(1.34,1.62)1.19(1.07,1.32)1.27(1.21,1.34)1.18(0.64,
2.16)1.52(1.25,1.86)1.20(1.04,1.50)0.48(0.34,0.66)1.17(0.9
3,1.47)1.24(1.13,1.35)芳香酶活性胰岛素TZD-瘦素腺苷成骨细胞破骨细胞雌激素生成骨形成骨吸收120.5
TZD:噻唑烷二酮；PPARγ:过氧化物酶体增殖物激活受体γ1.McDonoughAK,etal.NatClin
PractEndocrinolMetab.2008Sep;4(9):507-13.2.HidayatK,eta
l.ObesRev.2019Oct;20(10):1494-1503.DPP-4i与GLP-1RA不增加骨折发生风险，利拉
鲁肽降低骨折发生风险利拉鲁肽可以降低骨折发生风险破骨细胞生成研究OR(95%CI)一项meta分析纳入38项研究，分析GLP-
1RA的应用对T2DM骨折风险的影响，利拉鲁肽相关的11项研究分析显示，使用利拉鲁肽可降低骨折风险（RR0.56,95％CI
0.38,0.81）2骨髓细胞骨形成M-CSF破骨细胞前体RANKL前破骨细胞TRAP(+)Ahmann(2015)Black
man(2016)Charbonnel(2013)Garber(2011)Kaku(2016)Lean(2014)Mar
so(2016)Miyagawa(2015)Nauck(2013)Pratiley(2011)Rodbard(2017)
亚组合计1.00(0.06,16.09)0.33(0.01,8.15)0.14(0.01,2.74)1.00(0.0
9,11.04)1.51(0.06,37.33)1.02(0.05,21.45)0.56(0.36,0.86)0.5
1(0.03,8.23)0.33(0.06,2.00)0.16(0.01,4.02)2.55(0.12,53.42
)0.56(0.38,0.81)成骨细胞融合机械应力TNF-αDPP-4i对骨折影响偏向于中性破骨细胞TRAP(+)LPS一项
汇总20项沙格列汀随机对照试验的安全性事后分析发现，沙格列汀组的骨折率略高于对照组（每100人·年，1.1vs0.6，HR
1.81,95%CI1.04,3.28）3一项meta分析纳入11880例接受DPP?4抑制剂治疗者和9175例对照者，结果
显示，DPP?4抑制剂的使用与较低的骨折风险有关（OR0.60，95%CI0.37,0.99）4一项来自韩国的全国性观察研究
分析纳入207558例50岁以上糖尿病患者，分析降糖药物治疗情况。结果显示，DPP?4抑制剂与二甲双胍联合治疗的骨折风险低于磺脲类
与二甲双胍联合治疗5巨噬细胞骨吸收无直接作用1100.1抑制作用DPP-4抑制剂抗降解GLP-1受体激动剂DPP-4DPP-4i:
二肽激肽酶-4抑制剂；GLP-1RA:GLP-1受体激动剂；M-CSF:巨噬细胞集落刺激因子；RANKL:核因子?κB受体
活化因子配体；TNF-α:肿瘤坏死因子α；TRAP:抗酒石酸酸性磷酸酶；LPS:脂多糖；DPP-4:二肽激肽酶-41.K
itauraH,etal.IntJMolSci.2021Jun19;22(12):6578.doi:10.
3390.2.ChengL,etal.DiabetesMetabResRev.2019Oct;35(7):
e3168.3.HirshbergB,etal.DiabetesMetabResRev.2014Oct;30
(7):556-69.4.MonamiM,etal.DiabetesCare.2011Nov;34(11):24
74-6.5.ChoiHJ,etal.OsteoporosInt.2016Sep;27(9):2709-2715
.SGLT-2i可能增加骨吸收，但不增加骨折风险临床研究中与SGLT-2i相关的骨折风险2SGLT-2i药物受试者数(Drug
vs.Con)事件数(Drugvs.Con)发生率（骨折/100pty）卡格列净FDA报告非-CANVASCANVAS6
177vs.32623368vs.21992886vs.1441146(2.4)vs.57(1.7)63(1
.7)vs.32(1.5)114(4.0)vs.37(2.6)1.81vs.1.421.25vs.1.141
.63vs.1.08恩格列净FDA报告EMPA-REG8400vs.46764687vs.2333110(1.3)
vs.72(1.5)179(3.8)vs.91(3.9)1.41vs.1.721.27vs.1.34达格列净F
DA报告2026vs.195623(1.1)vs.32(1.6)钠磷协同转运蛋白葡萄糖，Na+Na+，磷酸盐SGLT-
2肾脏近曲小管上皮细胞膜Ca2+↓，磷酸盐↑Na+↓，葡萄糖↓FGF-23↑血糖↓PTH↑体重减轻近期研究显示SGLT-2i不增加
骨折风险甲状旁腺一项meta分析纳入38项RCT研究，分析SGLT-2i骨折风险。共涉及30384例2型糖尿病患者，结果显示，与安
慰剂组相比，三种SGLT-2i未增加骨折风险，卡格列净组（OR1.15,95%CI0.71,1.88），达格列净组（OR
0.68,95%CI0.37,1.25），恩格列净组（OR0.93,95%CI0.74,1.18）3一项巢式病
例对照研究纳入210042例新使用非胰岛素类降糖药患者，分析SGLT-2i骨折风险。结果显示，与DPP?4i相比，2型糖尿病患者使
用SGLT-2i并不增加下肢和上肢骨折风险（OR1.00,95%CI0.72,1.39）41,25-(OH)2-VitD
3骨质破坏受损↓骨重吸收↑Ca2+↓骨重吸收↑骨钙化↓SGLT-2:钠-葡萄糖协同转运蛋白2；SGLT-2i:钠-葡萄糖协同转
运蛋白2抑制剂；Ca2+:钙离子；Na+:钠离子；PTH:甲状旁腺素；FGF-23:成纤维细胞生长因子23；1,25-(
OH)2-VitD3:?1,25-二羟维生素D3:正效应；:负效应1.YeY,etal.FrontPharma
col.2019Jan8;9:1517.doi:10.3389.2.MannucciE,etal.Dru
gSaf.2017Feb;40(2):115-119.3.TangHL,etal.DiabetesObesM
etab.2016Dec;18(12):1199-1206.4.SchmedtN,etal.DiabetesOb
esMetab.2019Jan;21(1):52-60.应用胰岛素治疗的患者，骨折风险增加胰岛素的应用与骨折风险升高相关胰
岛素一项对550万患者数据库回顾的真实世界研究显示，与单用二甲双胍者相比，胰岛素单药治疗（校正的OR1.63,95%CI1.
30,2.04）或联合二甲双胍或磺脲类治疗（校正的OR1.29,95%CI1.07,1.56），均与骨折风险升高相关2一
项纳入216624例患者的队列研究，探索从口服抗糖尿病药转换胰岛素与骨折风险增加是否相关，结果显示，转为胰岛素治疗增加任意骨折发生
风险（HR1.5,95%CI1.4,1.8）3胰腺↑胰岛素敏感性脂肪组织破骨细胞激活成骨细胞应用胰岛素治疗的糖尿病患者存
在病程长，合并多种慢性并发症的可能，注射胰岛素后出现低血糖的风险较高，可能导致患者跌倒和骨折风险升高在70-79岁患者中，应用胰岛
素治疗可使患者因跌倒而住院的风险增加1.24倍4骨钙蛋白羟基磷灰石骨钙蛋白羧基化酸性吸收凹陷骨矿化IR:胰岛素受体；Esp:胚
胎干细胞磷酸酶；Twist2:Twist转录因子；OPG:骨保护素；Runx2:Runt相关转录因子2；RANK:核因子?
κB受体活化因子；RANKL:核因子?κB受体活化因子配体1.RosenCJ,etal.Cell.2010Jul
23;142(2):198-200.2.LosadaE,etal.OsteoporosInt.2018Sep;2
9(9):2079-2086.3.CorraoG,etal.ClinOrthopRelatRes.2020M
ay;478(5):992-1003.4.YauRK,etal.DiabetesCare.2013Dec;36
(12):3985-91.代谢手术通过多种机制增加骨折风险代谢手术与骨折风险升高相关一项meta分析纳入6项观察性研究和一项RC
T研究，分析减重手术与骨折风险的相关性，结果显示与非手术组相比，减重手术增加任意骨折风险（RR1.29,95%CI1.18,
1.42），上肢骨折风险明显增加（RR1.68,95%CI1.15,2.45）2一项回顾性队列分析纳入42345例患者，
比较RYGB和AGB手术后骨折风险，结果显示，两者骨折发生率分别为6.6(95%CI,6.0,7.2)和4.6(95%
CI,3.9,5.3)，校正分析后显示RYGB术后骨折风险高于AGB（HR1.73,95%CI1.45,2.08）3
机械感受肌肉收缩力下降去应力负荷激素紊乱胃肠道激素脂肪细胞激素代谢手术后出现的体重快速下降、摄食不足和肠道营养吸收不良等会影响患者
的骨骼健康对于拟进行代谢手术的患者，需在术前仔细评估其骨折风险，并在术后给予必要干预4营养缺乏摄食减少吸收减少RYGB:胃旁路手
术；AGB:可调节胃束带术1.BeaversKM,etal.EurJEndocrinol.2020Nov;1
83(5):R119-R132.2.ZhangQ,etal.ObesRev.2018May;19(5):728-
736.3.ElaineWY,etal.JAMASurg.2019Aug1;154(8):746-753.
4.中华内分泌代谢杂志.2019;35(7):535-547.磺脲类药物低血糖风险高可能导致骨折风险增加，α-糖苷酶抑制
剂对骨折的影响目前尚无明确结论磺脲类药物磺脲类药物对骨折一般呈现至少中性或有益的效果，但应注意用药后的低血糖对跌倒和骨折的影响，尤
其当磺脲类药物与TZD类药物合用时，骨折风险高于二甲双胍加DPP?4抑制剂等其他联合用药α-糖苷酶抑制剂有关α?糖苷酶抑制剂对骨代
谢影响的报道非常有限，尚不足以得出提示性的结论1.中华内分泌代谢杂志.2019;35(7):535-547.骨因子对糖代
谢的潜在影响机制成骨细胞产物骨细胞产物↓胰岛素生成↓胰岛素分泌↑胰高糖素分泌↑胰岛素抵抗骨基质产物↓胰岛素敏感性↑强
度脂肪组织↑脂联素↑胰岛素敏感性↑棕色化RANKL↑脂联素↑胰岛素敏感性胰腺BMPs↓胰岛素敏感性非羧化骨硬化蛋白↑
胰岛素生成↑胰岛素分泌肌肉骨硬化蛋白↑胰岛素生成↓胰岛素敏感性↑葡萄糖摄取↑脂肪细胞大小↓胰岛素敏感性↑米色脂肪形成
↓胰岛素敏感性RANKL:核因子?κB受体活化因子配体；BMPs:骨形态形成蛋白1.CiprianiC,etal.
FrontEndocrinol(Lausanne).2020Mar24;11:122.doi:10.3389.骨因
子可能参与调节葡萄糖稳态，骨质疏松药物对糖代谢无明显影响骨因子胰岛素空腹血糖HbA1cIR指数骨钙蛋白↑β细胞分泌↓↓↓骨保护素↓
(体外研究)↑↑↑骨硬化蛋白↓↓↓↓脂钙蛋白2↑↑↑↑/=骨膜素↑β细胞分泌↑↑↑骨形态形成蛋白↑β细胞分泌（BMP7）↓（BM
P9）↓（BMP9）↓（BMP9）骨质疏松治疗药物糖代谢钙和维生素D不影响糖尿病前期的进展及2型糖尿病发病风险双磷酸盐降低2
型糖尿病发病风险，维持和改善骨质疏松患者的糖代谢甲状旁腺素1-34PTH（1?34）改善2型糖尿病大鼠的胰岛素抵抗，对人体血糖和
胰岛素水平无显著影响激素替代治疗和选择性雌激素受体调节剂（SERM）保护β细胞功能，可改善高胰岛素血症绝经后妇女的胰岛素敏感性，促
进胰岛素分泌核因子?κB受体活化因子配体（RANKL）抑制剂临床试验未显示其与患者的空腹血糖、胰岛素抵抗或糖尿病发生率有关，未观察
到其对糖尿病前期和糖尿病患者血糖有影响硬骨抑素（sclerostin）单抗小鼠研究发现，硬骨抑素具有促进白色脂肪棕色化的作用，有关
硬骨抑素及其单抗对糖代谢的影响还需进一步观察1.CiprianiC,etal.FrontEndocrinol(Lau
sanne).2020Mar24;11:122.doi:10.3389.2.AthanasiosDA,eta
l.JClinMed.2021Mar2;10(5):996.doi:10.3390.3.中华内分泌代谢杂志.
2019;35(7):535-547.糖骨之治——糖尿病骨折风险应实施综合管理，控制血糖是关键，倡导健康生活方式，合理应用抗
骨质疏松药物糖尿病患者骨质量评估工具高分辨率外周定量计算机断层扫描HR-pQCT定量评价骨小梁微结构和骨矿物质密度骨小梁评分TBS
通过评估脊柱DXA图像中的灰阶变化，间接评估骨小梁微结构的临床工具骨折风险预测工具FRAX评估未来10年髋部骨折和主要骨质疏松骨折
的发生概率包含12项因素：性别、年龄、身高、体重、既往脆性骨折史、父母髋部骨折史、是否目前仍然吸烟、是否长期服用糖皮质激素类药物、
是否有类风湿关节炎、是否有其他继发性骨质疏松因素、是否每日饮酒超过3个单位、股骨颈骨密度若未来10年髋部骨折概率≥3%或任何主要骨
质疏松骨折发生概率≥20%，则需要起始抗骨质疏松治疗TBS已被广泛应用于评估原发性和继发性骨质疏松，如糖皮质激素性骨质疏松、糖尿病
、甲状旁腺功能亢进症等患者的骨质量2型糖尿病患者的TBS值明显低于正常人，而且可反映发生过骨折或出现新的骨折，如果与骨密度结合，其
预测骨折风险的价值更高一种新型无创的影像学检测方法，能够定量评价桡骨和胫骨远端皮质骨和松质骨的骨小梁微结构和骨矿物质密度HR?pQ
CT数据结合有限元分析计算得到的骨强度与各种类型的骨折发生风险均密切相关，比DXA能更好地预测骨折风险1.中华内分泌代谢杂志.
2019;35(7):535-547.1型糖尿病骨折风险评估流程1型糖尿病患者国际儿童和青少年糖尿病学会建议2评估额外风险因
素椎体/脊柱后凸/身高缩减/背痛史骨脆性增加史血糖控制不佳乳糜泻、性腺功能减退、Addison病激素治疗、VitD缺乏微血管病变
低BMI高胰岛素剂量复发性低血糖绝经后女性和老年男性考虑到1型糖尿病并发症的早期发病，建议在青春期后期进行DXA骨密度评估，特别是
在有腹腔疾病等共病的情况下糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识3是否BMD-DXA（TBS，VFA）FRAX（40岁以上）排除继发性
骨质疏松评估钙摄入量和VitD状态，必要时补充体力活动特别关注儿童青少年1型糖尿病患者的骨折风险：1型糖尿病患者的骨折风险可在早
于达到骨量峰值的年龄前开始升高。需注意儿童青少年1型糖尿病患者骨折风险的评估和管理，注意筛查1型糖尿病患者其他自身免疫性疾病随访并
定期评估诊断骨质疏松症/年龄相关低骨密度必要时补充钙剂和VitD体力活动抗骨质疏松治疗BMD:骨密度；DXA:双能X线吸收检
测法；TBS:骨小梁评分；VFA:椎体骨折评估；FRAX:骨折风险预测工具1.PaluiR,etal.World
JDiabetes.2021Jun15;12(6):706-729.2.FerrariSL,etal.Ost
eoporosInt.2018Dec;29(12):2585-2596.3.中华内分泌代谢杂志.2019;35(7)
:535-547.2型糖尿病骨折风险评估流程2型糖尿病患者髋部或椎体骨折＞1其他脆性骨折1其他脆性骨折1无骨折糖尿病骨折临床危
险因素一般危险因素FRAX临床危险因素（年龄，性别，体重，身高，既往骨折史，髋部骨折家族史，吸烟，糖皮质激素，风湿性关节炎，
酒精，骨密度）疾病特异性危险因素病程＞5年糖尿病药物：胰岛素，TZD类，SGLT-2iHbA1c>7%微血管并发症：
周围神经和自主神经病变，视网膜病变、肾病糖尿病特异性临床危险因素+和/或年龄＞50岁形态学椎体骨折DXA（+TBS）胸椎腰椎X线
无其他临床危险因素每2-3年测定DXA/FRAXT值＜-2.0FRAX（糖尿病调整）和/或＞具体国家干预措施阈值#＜具
体国家干预措施阈值每年重新评估临床骨折的出现情况和危险因素，每两年评估一次骨密度抗骨质疏松治疗DXA:双能X线吸收检测法；TB
S:骨小梁评分；FRAX:骨折风险预测工具:T值家特定的治疗指南；:中国共识建议采用FRAX评估糖尿病患者骨折风险时，将其中的类风湿关节炎替换为糖尿病#:中国共识建议F
RAX计算出的10年髋部骨折概率≥3%或任何主要骨质疏松性骨折概率≥20%1.PaluiR,etal.WorldJD
iabetes.2021Jun15;12(6):706-729.2.FerrariSL,etal.Osteop
orosInt.2018Dec;29(12):2585-2596.3.中华内分泌代谢杂志.2019;35(7):53
5-547.控制血糖是预防糖尿病骨折的关键较差的血糖控制增加骨折风险降糖药物选择注意事项6对高骨折风险的糖尿病患者，应该选用不
影响骨代谢、甚或有骨保护作用的降糖药物，如二甲双胍、GLP?1受体激动剂对绝经后妇女或高骨折风险的男性，避免使用TZD类药物，尤其
避免联合使用磺脲类药物和TZD类药物对SGLT-2i卡格列净在CANVAS研究中所出现的骨折发生率升高问题，虽然尚未在其他研究中得
到重复，但要引起重视，尤其当患者为有心血管疾病风险的老年人，或基线肾小球滤过率低或正在进行大剂量利尿剂治疗时，需评估其骨折风险！一
项巢式病例对照研究纳入3329例1型糖尿病患者，分析血糖控制与骨折风险的相关性，结果显示，与平均HbA1c≤7%的患者相比，HbA
1c＞8%的患者骨折风险明显增加（OR1.39,95%CI1.06,1.83）；另有研究表明，平均HbA1c≥7.9%显著
增加1型糖尿病骨折发生风险；在诊断1型糖尿病后，血糖控制差（HbA1c≥7.5%）会导致患者的骨矿物质积聚减少1-3Rotterd
am研究纳入4135例2型糖尿病患者，分析血糖控制与骨折风险的相关性，结果显示，与平均HbA1c＜7.5%的患者和无糖尿病的患者相
比，平均HbA1c≥7.5%的患者分别增加骨折风险47%（OR1.47,95%CI1.12,1.92）和62%（OR
1.62,95%CI1.09,2.40）；此外有研究表明，2型糖尿病患者骨折发生率与HbA1c水平正相关（P＜0.05）4,
51.VavanikunnelJ,etal.JClinEndocrinolMetab.2019May1;10
4(5):1645-1654.2.LeanzaG,etal.Bone.2019Aug;125:194-199.
3.DavidRW,etal.JClinEndocrinolMetab.2019Oct1;104(10):
4511-4520.4.OeiL,etal.DiabetesCare.2013Jun;36(6):1619-28
.5.LiCI,etal.JBoneMinerRes.2015Jul;30(7):1338-46.6.中华
内分泌代谢杂志.2019;35(7):535-547.健康生活方式有助于预防糖尿病骨折国际骨质疏松基金会骨与糖尿病工作组建议
1糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识2肌少症和肌少症-肥胖是跌倒和虚弱的危险因素，应通过适当的蛋白质摄入和抗阻运动预防在减重过程中
，体力活动有助于防止骨质流失，降低硬化蛋白，提高生活质量避免吸烟和限制酒精摄入量（＜3Units/天）建议糖尿病人群可每日摄入维
生素D≥800IU/天以实现最佳的血清水平(30ng/ml)推荐钙摄入量为1000mg/天（最好从饮食中)运动有助于改善骨强度
和骨骼生物力学性能糖尿病患者应适度运动，均衡饮食，补充足够的钙和维生素D，尤其儿童青少年1型糖尿病患者需要注意减少钠盐摄入并戒烟糖
尿病患者，尤其1型糖尿病患者在增加体力活动时，要注意调整进食和胰岛素剂量，避免低血糖后的跌倒1.FerrariSL,eta
l.OsteoporosInt.2018Dec;29(12):2585-2596.2.中华内分泌代谢杂志.2019;
35(7):535-547.糖尿病患者抗骨质疏松药物的使用指征建议采用DXA腰椎或髋部骨密度T值-2.0作为糖尿病患者骨折干
预的阈值，但该切点可能更适合于欧洲人群建议对糖尿病患者每年评估骨折风险，每2年监测骨密度，如果连续2次的骨密度检查显示骨量丢失≥5
%或T值接近-2.0，可以考虑开始骨质疏松治疗国际骨质疏松基金会骨与糖尿病工作组建议1建议可以继续在糖尿病患者中应用DXA检测骨密
度，骨密度测值有可能低估糖尿病患者骨折风险，但其与患者骨折风险变化一致建议具备以下情况之一者，进行抗骨质疏松药物治疗：1）椎体或髋
部脆性骨折；2）DXA（腰椎、股骨颈、全髋或桡骨远端1/3）骨密度T值≤-2.5；3）骨量低下（-2.5性骨折（肱骨上段，前臂远端或骨盆）；4）和（或）FRAX计算出的10年髋部骨折概率≥3%或任何主要骨质疏松性骨折概率≥20%建议在
采用FRAX评估糖尿病患者骨折风险时，将其中的类风湿关节炎替换为糖尿病糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识21.FerrariS
L,etal.OsteoporosInt.2018Dec;29(12):2585-2596.2.中华内分泌代谢杂志
.2019;35(7):535-547.抗骨质疏松药物在糖尿病患者中应用的疗效及注意事项糖尿病不影响抗骨质疏松药物疗效。无
论是骨吸收抑制剂，还是骨形成促进制剂，对糖尿病患者都能起到降低骨折风险的作用FIT研究事后分析显示，与安慰剂相比，糖尿病患者经过3
年阿仑膦酸钠治疗后，腰椎和髋骨骨密度升高2DANCE研究显示，PTH（1?34）可降低糖尿病和非糖尿病患者的新发骨折率，糖尿病并不
影响PTH（1?34）对糖尿病患者的骨折疗效3Meta分析显示，对1型糖尿病和2型糖尿病患者，阿伦膦酸钠、利塞膦酸钠和雷洛昔芬升高
骨密度、降低骨折率的疗效与非糖尿病患者相似4糖尿病不影响抗骨质疏松药物疗效对糖尿病患者的骨质疏松进行药物治疗，在通过阳光照射或补充
普通维生素D使血清25?羟维生素D水平达到充足状态的同时，可以采用抗骨吸收制剂或骨形成促进剂，其基本使用原则、方法和疗程同原发性骨
质疏松症在应用骨吸收抑制剂前，需仔细评估糖尿病患者的肾功能及其胃肠道症状；在考虑抗骨质疏松序贯治疗时，应先以骨形成促进剂治疗，随后
予以抗骨吸收治疗，可以改善糖尿病患者骨质量、维持抗骨质疏松疗效糖尿病患者骨质疏松药物治疗的共性和特殊性1.中华内分泌代谢杂志.
2019;35(7):535-547.2.TheresaHM,etal.DiabetesCare.2004J
ul;27(7):1547-53.3.SchwartzAV,etal.Bone.2016Oct;91:152-8.
4.AnagnostisP,etal.Endocrine.2018Jun;60(3):373-383.糖尿病骨质疏
松筛查和骨脆性预防不同阶段研究模型遗传易感性遗传易感性肥胖和胰岛素抵抗胰岛自身抗体出现1型糖尿病和2型糖尿病的进程糖尿病前期糖尿病
前期2型糖尿病1型糖尿病建议研究了解不同阶段的骨骼健康状况糖尿病前期对骨骼表型的影响糖尿病对骨骼的短期和长期影响糖尿病、伴发病、骨
脆性和跌倒妊娠合并糖尿病对骨骼的长期影响骨骼健康的最佳血糖控制钙剂和VitD优化、减少睡眠干扰、预防糖尿病并发症建议研究/干预
使用适当的工具在最佳时间进行筛查早期识别和治疗预防低血糖和跌倒1.ShahVN.CurrOpinEndocrinol
DiabetesObes.2021Aug1;28(4):337-339.未来研究方向展望HFD/STZ2型糖尿病骨细胞衰老
对2型糖尿病骨脆性的影响及抗衰老药物的作用胰岛β细胞功能障碍胰岛素抵抗高血糖Senescence衰老AGEs糖尿病患者应用抗骨质疏
松药物治疗的前瞻性对照研究SASPRAGE通路↑NF-κB↑CML↑MMP’s↓骨质量HFD:高脂饮食；STZ:链脲佐
菌素；CML:羧甲基赖氨酸；SASP:衰老相关分泌表型；AGEs:晚期糖基化终末产物；RAGE:晚期糖基化终产物受体；M
MP’s:基质金属蛋白酶：NF-κB:核因子κB1.LorenzCH,etal.LancetDiabetesEn
docrinol.2022Mar;10(3):207-220.2.BrittanyAE,etal.JCIInsi
ght.2020May7;5(9):e135236.doi:10.1172总结糖尿病与骨质疏松症正在带来愈发沉重的疾
病负担，骨折是糖尿病严重并发症之一，1型糖尿病与2型糖尿病具有各自的骨折发生特点殇糖尿病骨折发生由多重危险因素共同驱动，糖尿病影响
骨代谢，导致骨量减少的机制复杂，其中高糖环境对骨细胞的影响、AGEs累积、骨髓脂肪组织增多以及微血管病变均可导致骨脆性增加惑降糖治
疗对骨折风险的影响不尽相同，其中磺脲类、TZD类、胰岛素及代谢手术增加糖尿病骨折风险，二甲双胍、DPP-4i、SGLT-2i及GL
P-1RA对糖尿病骨折风险呈中性或降低的影响；骨质疏松治疗药物对糖代谢无明显影响围对糖尿病骨折风险提倡综合管理，控制血糖是关键，须
选择合适的降糖药物或治疗手段；倡导健康生活方式；特别关注儿童青少年1型糖尿病患者的早期评估和管理；积极评估和治疗糖尿病患者骨质疏松
情况，合理应用抗骨质疏松药物治Thanks！关键信息糖尿病与骨质疏松症正在带来愈发沉重的疾病负担，骨折是糖尿病严重并发症之一，1型
糖尿病与2型糖尿病具有各自的骨折发生特点。糖尿病骨折发生由多重危险因素共同驱动，糖尿病影响骨代谢，导致骨量减少的机制复杂，其中高糖
环境对骨细胞的影响、晚期糖基化终末产物累积、骨髓脂肪组织增多以及微血管病变均可导致骨脆性增加。降糖治疗对骨折风险的影响不尽相同，其
中磺脲类、TZD类、胰岛素及代谢手术增加糖尿病骨折风险，二甲双胍、DPP-4i、SGLT-2i及GLP-1RA对糖尿病骨折风险呈中
性或降低的影响；骨质疏松治疗药物对糖代谢无明显影响。对糖尿病骨折风险提倡综合管理，控制血糖是关键，须选择合适的降糖药物或治疗手段；
倡导健康生活方式；特别关注儿童青少年1型糖尿病患者的早期评估和管理；积极评估和治疗糖尿病患者骨质疏松情况，合理应用抗骨质疏松药物。
???糖骨之殇愈深，惑其机仍难解，以药围之，应综治为重，防微以杜渐。?人口老龄化已成为全球社会发展的重要趋势。据国家统计局第七次全
国人口普查数据显示，2020年我国老年人口（≥60岁）占总人口的18.7%（2.604亿）1，与此同时，糖尿病与骨质疏松症等
增龄性疾病正带来愈发沉重的疾病负担，预测到2045年，中国成人糖尿病患者数将达到1.74亿2，到2050年，中国骨质疏松性骨折将达
到599万例次3。TIDE研究显示，我国成人糖尿病患病率在女性和男性中分别为11.8%和13.7%2；COPS研究显示中国40岁以
上成人椎体骨折患病率在女性和男性中分别为9.7%和10.5%4。骨折风险增加是糖尿病严重并发症之一。多项研究显示，与非糖尿病患者相
比，糖尿病患者多部位骨折风险增加5-7（图1）。TIDE研究显示，我国成人糖尿病患病率在女性和男性中分别为11.8%和13.7%2
；COPS研究显示中国40岁以上成人椎体骨折患病率在女性和男性中分别为9.7%和10.5%4。骨折风险增加是糖尿病严重并发症之一。
多项研究显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者多部位骨折风险增加5-7（图1）。1型糖尿病与2型糖尿病骨折各具特点（图2），二者骨折
风险均升高。1型糖尿病骨密度通常降低，以骨折早发、风险高、骨量丢失严重为特点；2型糖尿病骨密度呈正常或增加，可在较高骨密度水平下发
生骨折，骨密度测值常低估骨折风险，肥胖和高胰岛素血症可在一定程度上导致2型糖尿病的高骨密度和低骨强度5,8-11。糖尿病骨折发病机
制复杂，由多重危险因素共同驱动12（图3）。首先，多种因子和机制降低骨质量和骨量，增加骨脆性，随时间推移，脆弱的骨骼出现微裂缝，增
加骨折风险；其次，如疾病、用药等多种因素导致跌倒风险增加，进而增加骨折风险；此外，身体成分的改变，如肌少症、体重过轻和超重等，均会
加重骨脆性和跌倒风险，共同驱动骨折风险增加。疾病早期，两者有不同之处，1型糖尿病主要由于胰岛素缺乏同时合并其他如自身免疫性疾病等，
随疾病进展逐渐出现骨量减少；在2型糖尿病，肥胖和胰岛素抵抗对骨骼会产生多重影响，同时合并其他疾病，随疾病进展逐渐出现骨量减少。在疾
病晚期，氧化应激/晚期糖基化终末产物、微血管病变+老龄化会共同进一步加重骨量的减少。右图展示的是糖尿病全程对骨骼影响的模型：健康人
的小梁在大约20-25岁之前都有积累，随后在中年之前都处于平稳期，此后骨小梁的损失最小。同时，皮质骨增生持续到40-45岁，随后
骨质流失，最初缓慢，随着年龄的增长而加速。(A)1型糖尿病模型。在1型糖尿病患者中，在诊断时可能出现显著的骨丢失，在临床糖尿
病的初期骨丢失相对迅速，随着病程的延长逐渐下降或正常化至稳定值。额外的损伤，如微血管病变，大多数1型糖尿病患者在比较年轻的时候，
在骨量峰值增加前或在最初骨质流失尚未稳定，会呈现晚发性骨小梁和皮质骨质丢失。(B)2型糖尿病模型。与非糖尿病人群相比，在糖尿
病诊断前后的最初几年，胰岛素抵抗的存在导致骨小梁和皮质骨量增加。随疾病进展，微血管病出现后，似乎表现为典型的年龄相关性骨质流失的
夸大，在皮质部分最明显糖尿病性骨量减少随疾病进展逐渐加重13（图4）。在疾病早期，1型糖尿病由于胰岛素缺乏同时合并其他疾病（如自身
免疫性疾病等），随疾病进展逐渐出现骨量减少；肥胖和胰岛素抵抗则对2型糖尿病骨骼产生多重影响，同时合并其他疾病（如高血压等），随疾病
进展逐渐出现骨量减少。在疾病晚期，氧化应激/晚期糖基化终末产物、微血管病变和老龄化会共同加重骨量的减少，伴随糖尿病病程进展出现的微
血管病变会加速骨量丢失。糖尿病和持续的高血糖通过降低胰岛素信号和细胞外因子（Wnt）信号表达、减弱肠促胰素效应、加重氧化应激与慢性
炎症，损伤微血管等机制抑制各类骨细胞、内皮细胞和细胞外基质的功能，同时增加脂肪细胞生成，导致骨折风险增加5（图5）骨细胞，AGEs
和高血糖通过抑制成骨细胞功能直接抑制骨形成，在1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)晚期，由于胰岛素缺乏，骨形成也会通过抑
制成骨细胞而减少，糖尿病还可以通过多种机制抑制破骨细胞的募集和骨吸收，同时增加硬化蛋白的生成抑制骨形成，从而改变骨细胞的通信，共同
导致骨转换率的下降。随着β细胞功能的下降，慢性高血糖引起氧化应激、炎症、活性氧(ROS)和晚期糖基化终末产物(AGEs)的产生，导
致器官损伤和骨强度降低。特别是糖尿病骨胶原AGEs的积累决定了骨材料特性的降低和骨折易感性的增加。AGEs和高血糖也通过抑制成
骨细胞功能直接抑制骨形成。WNT信号通路的干扰可以引起低骨形成，SOST表达增加，胰岛素样生长因子结合蛋白2(IGFBP2)和
蛋白Wnt10b水平下降。胰岛素缺乏，直接或间接改变胰岛素样生长因子1(IGF1)水平。脂联素和瘦素等脂肪因子的失调通过复
杂的中枢和外周机制产生负面影响。肠促胰岛素作用的缺失会对骨骼健康产生负面影响，导致骨生成减少和破骨形成增加，钙-甲状旁腺激素(P
TH)轴的改变导致负钙平衡，从而促进糖尿病患者的骨脱矿糖尿病影响所有类型骨细胞14（图6）。高血糖可以直接或间接抑制成骨细胞功能，
从而抑制骨形成，糖尿病晚期，胰岛素缺乏进一步抑制成骨细胞导致骨形成减少，高血糖和肠促胰素效应减弱促进骨细胞的募集和骨吸收，同时增加
骨硬化蛋白的生成，改变骨细胞通信，降低骨转换率。多种因素会导致晚期糖基化终末产物的累积，高血糖是非常重要的一个因素，AGEs累积后
与位于骨细胞/间充质干细胞/破骨细胞上的受体RAGE集合，触发一系列反应，抑制成骨分化和细胞增殖，促进细胞凋亡，抑制成骨活性，影响
破骨细胞骨吸收的调节，导致骨转换率下降。另外AGEs促进骨胶原蛋白的交联硬化，使骨力学性能下降；抑制碱性磷酸酶活性，类骨质矿化下降
，共同导致骨折风险增加。RAGE在成骨细胞中表达，AGEs诱导成骨细胞凋亡，抑制成骨细胞生长，主要通过内质网应激和TGFβ的表达抑
制成骨细胞的分化和矿化，从而减少骨形成。高血糖是导致晚期糖基化终末产物（AGEs）累积的重要因素之一，AGEs累积后与位于骨细胞
/间充质干细胞/破骨细胞上的受体结合，触发一系列反应，抑制成骨分化/活性和细胞增殖，促进细胞凋亡，影响破骨细胞骨吸收的调节，导致骨转换率下降；AGEs会促进骨胶原蛋白的交联硬化，使骨力学性能下降；抑制碱性磷酸酶活性，导致类骨质矿化下降，共同促进糖尿病性骨病发生，骨折风险增加。晚期糖基化终末产物受体（RAGE）在成骨细胞中表达，AGEs诱导成骨细胞凋亡，抑制成骨细胞生长，同时通过增加内质网应激和转化生长因子β（TGFβ）的表达抑制成骨细胞的分化和矿化，减少骨形成15-18（图7）。此外，高糖环境可以直接或间接刺激存在于人体骨髓中受调节的骨髓脂肪组织，使骨髓脂肪组织增多，骨密度降低，骨脆性增加；糖尿病合并微血管病变时，会加重骨结构异常，破坏骨血管分布，导致骨脆性骨折发生风险增加19-22。关于骨髓脂肪组织的变化，图中呈现了健康人群股骨中造血骨髓在不同年龄向骨髓脂肪组织的转化过程。高糖环境可以直接或间接的刺激受调节的骨髓脂肪组织，血糖水平的升高和降糖药物，尤其TZD类药物的应用会导致骨髓脂肪组织增多，直接和间接的导致骨密度下降，骨脆性增加1型和2型糖尿病患者一些特异性的骨皮质或类骨质的变化导致骨结构异常，微血管可以加重骨结构异常，同时破坏骨血管分布，出现微血管病变后患者跌倒倾向增加，导致骨脆性骨折发生风险增加降糖治疗对骨折风险的影响不尽相同，其中磺脲类、TZD类、胰岛素及代谢手术增加糖尿病骨折风险，二甲双胍、DPP-4i、SGLT-2i及GLP-1RA对糖尿病骨折风险呈中性或降低的影响14,23-24。二甲双胍通过激活AMPK/ERK-1/2通路，对成骨细胞产生积极影响，通过表达iNOS/eNOS、Runx2/SHP复合物、Runx2/Cbfa1、Runx2/PPARγ、BMP-2、ALP、IGF-1、SIRT6、OCN(均以绿色表示)，以及抑制AGE/RAGE、ROS、OCT4、MMP1、MMP2、TLR4、MyD88、和NF-?B(都用红色的形状表示)。此外通过表达OPG/RANKL轴(绿色)和抑制TRAP(红色)对破骨细胞产生负作用。从而促进骨形成，抑制骨吸收，降低骨折风险。TZD激活PPARγ可以刺激骨髓间充质干细胞向脂肪细胞的优先分化。减少间充质干细胞向成骨细胞的分化，从而降低骨形成，另外通过降低芳香酶活性导致雌激素生成减少，间接通过瘦素增强破骨细胞作用，导致骨吸收增加，增加骨折风险。GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂可能对骨代谢有积极作用，能够增加成骨细胞能力，通过降低炎症因子表达，降低破骨细胞形成及能力，从而减少骨吸收SGLT2抑制剂抑制SGLT-2，通过钠-磷协同转运蛋白增强肾近端小管中磷酸盐的转运。钠的流失会导致磷酸盐吸收增加和尿钙排泄增加。FGF23调节全身磷酸盐动态平衡和维生素D代谢，可能受到较高的血清磷酸盐浓度的刺激，血清FGF23的升高会导致尿磷增加，并抑制1,25-二羟基维生素D的产生，以维持磷酸盐平衡。1,25-二羟基维生素D浓度的降低会减少胃肠道对钙的吸收，可能会损害骨骼矿化。尿钙排泄引起的钙浓度降低导致继发性甲状旁腺功能亢进，刺激甲状旁腺激素的分泌。此外，SGLT2抑制剂可能通过体重减轻间接增加骨重吸收。但SGLT-2i降低血糖水平可能改善糖尿病患者的骨代谢障碍。胰岛素可以激活骨骼重塑(增加成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收)，此外未羧基化的骨钙素从骨骼基质释放到循环中，这一过程会促进胰岛素分泌，增加脂肪细胞的胰岛素敏感性。由Esp基因编码的酪氨酸磷酸酶OST-PTP与胰岛素受体(IR)结合，并通过去磷酸化抑制其激活。转录因子Twist2是成骨细胞分化的关键下游抑制因子。Osteoprotegerin(OPG)是一种成骨细胞特异性RANKL抑制剂，作为诱饵受体阻断骨吸收。羟基磷灰石是骨骼的矿物成分。一个单位的相当于8～10g乙醇，相当于285ml啤酒，120ml葡萄酒，30ml烈性酒 |
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