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羟乙基淀粉（HES）属于胶体液，分子量较大，用于扩容治疗血容量不足。 2022 年 5 月 5 日国家药品监督管理局发布了药物警戒快讯第 3 期 [1]：欧盟建议暂停羟乙基淀粉注射液上市许可（图 1） 
图 1 国家药监局：药物警戒快讯第 3 期 2022 年 2 月 25 日欧洲药品管理局（EMA）建议中止 HES 的上市许可，3 个月过后，也就是 2022 年 5 月 24 日发布了更新，欧洲委员会作出了最终的法律性决定 [2]：中止 HES 注射液的上市许可。同时也指出各成员国可出于公共卫生原因推迟 18 个月执行此决定，但仍须遵守风险最小化措施（图 2）。 
图 2 EMA 官网：建议中止羟乙基淀粉的上市许可 EMA 官网相关信息 [2]： 对患者提供的信息 对医务人员的信息 鉴于特定人群（包括危重症和脓毒症患者）存在肾损伤和死亡风险，建议暂停 HES 的上市许可。 尽管在 2013 年引入了禁忌症和警告，并于 2018 年采取了进一步措施，但最新的药物使用研究表明，HES 产品的使用仍超出了产品说明书范围，特定群体仍面临严重风险。 因并无其它切实有效的措施可最小化此风险，EMA 建议在欧盟市场暂停上市以保护患者健康。 应根据相关临床指南选择其他替代治疗方案。
用大白话解读：HES 存在肾损伤与死亡风险，多年前 EMA 已经强调了禁忌症，警告临床 HES 不可用于脓毒症与肾功能不全患者，但随后的实际情况是临床超说明书用药情况仍存在，鉴于 HES 有替代的药物，所以欧盟最终做了中止上市的决定。 2013 年 BMJ 发表文章《博尔特，伟大的造假者》（Boldt：the great pretender）[3]，详细揭露了博尔特（Boldt）关于羟乙基淀粉有效性数据造假的全过程，随后博尔特编造的近 90 篇论文相继被撤刊。 全球顶级临床医学期刊纷纷发表对 HES 的临床研究结果，HES 增加特定人群不良事件风险主要来自以下重磅性研究： 2012 年 NEJM《严重脓毒症患者 HES 与平衡液的对比研究》[4]，共 798 名严重脓毒症患者纳入研究，分别使用 HES 130/0.42 与醋酸林格液（晶体液）液体复苏，结果发现两组 90 天死亡率分别为 51% vs 43%（RR 1.17，P = 0.03）；肾脏替代治疗率 22% vs 16%（RR 1.35，P = 0.04）。结论是：与使用醋酸林格液相比，使用 HES 增加严重脓毒症的 90 天死亡率与肾脏替代治疗。 同年 11 月 NEJM 又发表了 CHEST 研究 [5]，共纳入 7000 名入住 ICU 需要液体复苏的患者，结果发现胶体液与生理盐水组的 90 天死亡率无明显差异，但 HES 组需要更多的肾脏代替治疗。 2013 年 JAMA 的 CRISTAL 研究 [6] 发现对于对于入住 ICU 的低血容量患者，使用胶体液（包括 HES）并不能明显改善 28 天死亡率。 2013 年 BMJ 有一篇关于 HES 与晶体液/白蛋白的系统评价与 meta 分析 [7]，结果发现脓毒症患者使用 HES 增加肾脏替代治疗、输注红细胞与严重不良反应风险。 HES 与晶体液（包括平衡液与生理盐水）相比价格较贵，并不能改善危重症及脓毒症患者死亡率，反而增加了肾脏损害风险，鉴于有效性安全性考虑，风险获益评估后欧盟做出了 HES 中止上市的决定。 除了 HES，常用的胶体液还有 4% 白蛋白溶液，其它半合成胶体液还有明胶 (gelatin) 与右旋糖苷（dextran）等。 4% 白蛋白注射液：是人血制品，价格昂贵，资源有限，过去认为是最符合生理属性的复苏液体，但 SAFE 研究发现 4% 白蛋白与生理盐水的 28 天全因死亡率相似 [8]。 明胶：主要成分是猪牛等动物的骨皮水解后的胶原成分。其安全性与有效性缺乏大样本临床试验，与 HES 一样也没有数据表明比晶体液更有优势。明胶通过肾脏代谢，有增加 AKI 及严重过敏反应的风险 [9-10]。 右旋糖苷：有 9 个临床试验与晶体液作了比较，使用右旋糖苷并不能改善生存率 [11]。有肾损害、凝血功能障碍及严重过敏风险，目前临床使用较少。 中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）[12]: 初始液体复苏及随后的容量替代治疗中，推荐使用晶体液（强推荐，中等证据质量）。 不推荐使用羟乙基淀粉进行容量替代治疗 (强推荐，高证据质量)。 在早期复苏及随后的容量替代治疗阶段，当需要大量的晶体溶液时，建议可以加用白蛋白 (弱推荐，低证据质量)。 拯救脓毒症运动：脓毒症和脓毒症休克管理国际指南（2021）[13]： 在早期液体复苏及随后的血管内扩容治疗中，强推荐首选晶体液（强推荐，中等证据质量）。 弱推荐使用平衡液或者生理盐水进行液体复苏（弱推荐，低证据质量）。 在早期复苏阶段及随后的扩容阶段，当需要大量的晶体液时，弱推荐加用白蛋白（弱推荐，低证据质量）。 强烈反对使用羟乙基淀粉进行扩容治疗（强推荐，高证据质量）。 休克液体复苏首选晶体液； 使用 HES 扩容获益有限，可能增加肾损害风险； 任何治疗用药都要风险获益评估，严格掌握适应症与禁忌症。
参考文献 1. 国家药品监督管理局. 药物警戒快讯第 3 期（总第 227 期）. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/yjjsh/ywjjkx/20220505075858132.htm. 2. European Medicines Agency. Hydroxyethyl-starch solutions for infusion recommended for suspension from the market. https://www.ema./en/news/hydroxyethyl-starch-solutions-infusion-recommended-suspension-market. 3. Wise J. Boldt: the great pretender. BMJ 2013;346:f1738–f1738. doi: 10.1136/bmj.f1738. 4. Perner A, Haase N, Guttormsen AB, Tenhunen J, Klemenzson G, Åneman A, et al. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer’s acetate in severe sepsis. N Engl J Med 2012;367:124–34. doi: 10.1056/NEJMoa1204242. 5. Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, Billot L, Cass A, Gattas D, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl J Med 2012;367:1901–11. doi: 10.1056/NEJMoa1209759. 6. Annane D, Siami S, Jaber S, Martin C, Elatrous S, Declère AD, et al. Effects of fluid resuscitation with colloids vs crystalloids on mortality in critically ill patients presenting with hypovolemic shock: the CRISTAL randomized trial. JAMA 2013;310:1809–17. doi: 10.1001/jama.2013.280502. 7. Haase N, Perner A, Hennings LI, Siegemund M, Lauridsen B, Wetterslev M, et al. Hydroxyethyl starch 130/0.38-0.45 versus crystalloid or albumin in patients with sepsis: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. BMJ 2013;346:f839. doi: 10.1136/bmj.f839. 8. The SAFE Study Investigators. A Comparison of Albumin and Saline for Fluid Resuscitation in the Intensive Care Unit. N Engl J Med 2004;350:2247–56. doi: 10.1056/NEJMoa040232. 9. Bayer O, Reinhart K, Sakr Y, Kabisch B, Kohl M, Riedemann NC, et al. Renal effects of synthetic colloids and crystalloids in patients with severe sepsis: A prospective sequential comparison*: Critical Care Medicine 2011;39:1335–42. doi: 10.1097/CCM.0b013e318212096a. 10. 林静; 肖浩; 张虹婷; 孟娟. 琥珀酰明胶致围手术期严重过敏反应病因诊断一例. 中华临床免疫和变态反应杂志 2018;12:44–8. doi: 10.3969/j.issn.1673-8705.2018.01.010. 11. Perel P, Roberts I, Ker K. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients. Cochrane Injuries Group, ed. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. doi: 10.1002/14651858.CD000567.pub6. 12. 中国医师协会急诊医师分会; 中国研究型医院学会休克与脓毒症专业委员会. 中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南 (2018). 感染、炎症、修复 2019;20:3–22. doi: 10.3969/j.issn.1672-8521.2019.01.001. 13. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021. Crit Care Med 2021;49:e1063–143.
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