|
大量的研究事实表明，肠道微生物能在许多方面影响人类，包括疾病、体质、性格甚至是寿命。 美国癌症研究协会最新研究报道，粪便移植可以通过改变肠道菌群来治疗癌症。 以色列的Sheba医疗中心发表于在《Science》的一项研究显示：一些最初未从免疫治疗药物中获益的患者，在接受粪便样本后，患者的肿瘤停止生长甚至缩小。
研究表明：粪便移植对抗肿瘤有明显的作用，这是第一个临床数据表明肠菌移植与癌症的关系。另一个团队——马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所人员在会议上报告说：通过结肠镜检查给予三名参与者供体粪便，然后给予PD-1药物，一名患者的肿瘤缩小。宾夕法尼亚州匹兹堡大学的肿瘤学家Diwakar Davar说：“两项研究中的数据相似，这表明有一个信号，这种方法很有前途。正常情况下，成年人肠道菌群数量为1013~1014个，与人体细胞总数相近。肠道微生物、肠道上皮细胞以及人体免疫系统三者息息相关，他们之间的相互作用以及平衡与许多疾病有着紧密的联系，癌症也不例外。随着研究深入，肠道菌群紊乱对癌症发生的作用正逐渐被阐明。肠菌失调可以通过激活致瘤信号通路、产生有毒代谢物和破坏宿主DNA而诱发肿瘤或促进肿瘤的发生。 损坏人体基因 细菌毒素可直接或间接损伤宿主DNA，当DNA损伤超过宿主细胞修复能力时，会发生细胞死亡或癌变； 细菌代谢导致致癌产物的形成，如芳香胺和来自胆汁酸和蛋白质的硫化物，或来自酒精的乙醛；信号通路的改变导致细胞生长失调、干细胞样特征的获取和细胞极性丢失，激活参与致癌的通路刺激促炎症的发生；越来越多的证据表明当肠道菌群失调时，肠道微生物的多样性也会减少，进而增加了结直肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等的发生风险。例如，类杆菌在肠內的增加具有致癌作用，研究证明大肠癌患者类杆菌、梭菌和梭杆菌等较正常人高。在癌变的细胞中，微生物会影响结直肠癌患者机体的免疫细胞。例如如，具核梭杆菌会产生一种特殊的蛋白质参与到 T 细胞和自然杀伤细胞的免疫受体中从而阻断免疫细胞对肿瘤细胞的毒作用，形成恶性肿瘤。另外，肠道菌群还会影响癌症的治疗效果。肠道的细菌可以经胰腺导管进入胰腺，胰腺癌的胰腺细数量是正常人的 1000 倍，这些细菌让胰腺癌的化疗药物吉西他滨失去疗效。主要是通过从健康人的粪便中分离有益的微生物，通过引入健康的微生物群落来重置患者失调的肠道菌群，使其恢复健康或达到治疗疾病的目的。 2021 年 1 月 6 日，美国约翰霍普金斯大学 Sidney Kimmel 综合癌症中心的研究人员在发表研究称，肠道内的细菌和病毒群落可以作用于人体免疫系统并对癌症患者的化疗和免疫治疗的效果产生影响。结果表明，在接受了粪便移植治疗之后，15 名患者中有 6 名患者的肿瘤不再增长甚至有所缩小。其中一名患者在两年多后表现出持续的部分反应，而其他4名患者仍在接受治疗，一年多没有显示疾病进展。
随后，2021年2月5日，NIH与UPMC希尔曼癌症中心的研究人员在Science杂志发表研究称，肠道中的细菌和病毒群落可影响免疫系统及其对化学疗法和免疫疗法的反应。研究结果显示，在1期临床试验，对10名抗PD-1难治性转移性黑色素瘤患者进行粪便微生物移植 (FMT) 治疗，其中2名患者出现部分缓解，1名患者则完全缓解，肿瘤细胞几乎完全消失。
化疗药物治疗是目前治疗肿瘤的主要手段之一，这些药物能作用在肿瘤细胞生长繁殖的不同环节上，抑制或杀死肿瘤细胞。 常用的化疗药物包括烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素和铂等重金属等。化疗药物的主要缺点在于它们在杀伤肿瘤细胞的同时，又杀伤正常组织细胞，造成严重的毒副作用。肠道菌群通过免疫调节、易位和酶促降解等多种机制可以调节化疗药物的疗效。例如化疗药物环磷酰胺诱导的免疫激活需要某些细菌物种的参与，如鼠乳杆菌、约氏乳杆菌、海氏肠球菌和肠道巴恩斯氏菌等。一些药物的代谢和生物利用度依赖于它们在进入血液之前接触到的各种宿主和微生物产生的酶。例如米索硝唑的硝基还原作用和甲氨蝶呤的代谢均受到肠道菌群的调节。伊立替康是一种用于治疗结肠癌的药物，是一种拓扑异构酶抑制剂，它本身是没有活性的。它在人体内会被羧酸酯酶转化为活性代谢产物SN-38，SN-38可在肝脏中通过尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶转化为SN-38-G而解毒。然而，它在肠道中又可被肠道细菌产生的β-葡萄糖醛酸酶代谢成SN-38而诱导细胞毒性。研究显示，在存在非致病性大肠杆菌和魏氏李斯特菌的情况下，30种化疗药物中有10种会由于生物转化而使活性受到抑制，而6种药物的靶向疗效增加。
放疗是利用放射线治疗肿瘤的一种方法，可诱导肿瘤细胞的基因毒性，并已被证明对局部性肿瘤具有长久的疗效。不过，放疗在治疗的同时会对骨髓和上皮细胞产生明显的损伤。从接受放疗的患者和实验小鼠的数据中都观察到肠道菌群被破坏，可引起腹泻、结肠炎和骨骼疾病。不过通过肠道菌群的移植有望改变和调节肠道免疫反应，保护正常细胞免受治疗损伤。影响免疫调节
局部靶向放疗可以促进免疫系统调节的肿瘤细胞毒性和全身免疫反应。由于肠道菌群在传统的抗癌治疗策略中参与调节免疫原性细胞毒性，因此在放疗介导的免疫应答中也可能存在类似的作用。影响治疗副作用
一些有益菌可以抑制放疗诱导的细胞损伤。益生菌鼠李糖乳杆菌可以保护肠道免受放疗诱导的细胞损伤。其它一些益生菌，比如嗜酸乳杆菌、两歧双歧杆菌和某些链球菌，在抑制放疗导致的细胞毒性作用的临床试验中也表现出良好的效果。同样，头颈癌患者接受放疗治疗时补充短乳酸菌可以降低放疗诱导的黏膜炎的发生率。另有研究显示，无菌小鼠中全身放疗诱导的细胞损伤降低，可能是由于肠道中一些致病性细菌的缺乏，因为在野生型小鼠中肠道致病菌可以在放疗后立即引起肠道炎症。无菌小鼠中全身放疗诱导的细胞损伤降低的作用机制之一可能是血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）的表达，而肠道菌群可以参与ANGPTL4的表达过程，进而调节脂蛋白脂酶的活性。 肿瘤免疫治疗是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。然而，肠道菌群也参与了癌细胞对免疫治疗药物的敏感性和免疫系统的调控过程。在免疫治疗的实验小鼠的结肠肿瘤样本中发现沙氏别样杆菌（Alistipes shahii）的数量显著增加，而且与TNF-α的表达具有强烈的相关性。口服灌胃沙氏别样杆菌可促进骨髓细胞表达TNF-α，表明它通过影响骨髓细胞免疫反应来提高免疫治疗的效果。同样，大量研究也发现了肠道菌群在基于抑制免疫检查点的免疫治疗疗效方面的调节作用。比如CTLA4免疫药物可以延长转移性黑色素瘤的生存率，但其作用依赖于肠道微生物来恢复T细胞活性。PD1/L1药物被证明对肺癌患者具有治疗效果。补充双歧杆菌可以提高PD-L1在因肿瘤特异性CD8+细胞活性升高而导致肠道菌群破坏的实验小鼠模型中的治疗效率。另外，研究人员在患者接受抗PD-1免疫治疗以前对其肠道菌群进行了分析，发现对免疫治疗有反应的患者体内，双歧杆菌和肠球菌更为丰富。综上所述，这些研究均表明肠道菌群可显著影响患者对抗肿瘤免疫治疗的反应。
2011年，肠道菌群被美国《时代周刊》评选十大医学突破之一。随后几年，肠道菌群和微生物组学（microbiome）在生物医学领域掀起了一场又一场研究热潮。科学家已经将肠道菌群的组成与几十种似乎无关的疾病联系起来，从抑郁症到肥胖症。在癌症和免疫疾病等领域，调整肠道微生物组来提高疗效更是热门研究方向，多篇研究证实肠菌移植的确有助于肿瘤治疗的进行。越来越多的证据表明，肠道菌群在调节癌症发生和癌症治疗反应中发挥着关键作用。癌症治疗效果在很大程度上也与肠道菌群的种类与数量密切相关，它们可以影响肠道以及肠道以外组织对抗癌治疗的反应。同时，肠道菌群也可以作为肿瘤发生和预测癌症治疗反应的一种潜在的生物标志物，将为癌症患者开发基于肠道菌群的营养干预和治疗策略提供新思路。
|
