 导语 胆固醇衍生的代谢物在支持癌症进展和抑制免疫反应方面发挥着复杂的作用。胆固醇代谢在抑制肿瘤生长上有巨大的作用，未来胆固醇代谢在治疗肿瘤的方案中是一股强大的助力。今天我们看看高分文献中专家对胆固醇代谢与癌症的看法吧。 文章背景： 胆固醇代谢（cholesterol metabolism）机体内胆固醇来源于食物及生物合成。胆固醇代谢产生必需的膜成分以及具有多种生物学功能的代谢物。胆固醇衍生的代谢物在支持癌症进展和抑制免疫反应方面发挥着复杂的作用。临床前和临床研究表明，控制胆固醇代谢可抑制肿瘤生长，重塑免疫学格局并重振抗肿瘤免疫。作者回顾了癌细胞中的胆固醇代谢、其在癌症进展中的作用以及胆固醇代谢物影响肿瘤微环境中免疫细胞的机制。作者还讨论了旨在干扰胆固醇代谢的治疗策略。 文章解读： 1.癌细胞中重新编程的胆固醇代谢 作为快速增殖的细胞，癌细胞需要高水平的胆固醇来满足膜生物发生和其他功能需求。胆固醇代谢在很大程度上有助于癌症进展，包括细胞增殖、迁移和侵袭。因此，胆固醇消耗或运输封锁阻碍了各种癌症中的肿瘤生长和侵袭。总之，癌细胞通过激活胆固醇生物合成对不利的外部环境做出反应，从而允许细胞适应和更好的存活。 在TME中，胆固醇代谢通常会增强，从而支持癌症进展，文章通过以下四个方面来证明： （1）增加胆固醇的生物合成，在脂质或氧气受限的情况下，主转录因子SREBP2及其下游靶标在肿瘤中显着上调； （2）增加胆固醇的摄取，LDLR对外源性胆固醇的摄取增加； （3）ACAT1提高胆固醇酯化； （4）增加氧甾醇的产生，可以抑制癌细胞的增殖。 胆固醇代谢的内在驱动因素包括： （1）激活MYC等癌基因，从而导致甲羟戊酸通路激活并进一步上调 miR-33b 表达，从而通过正反馈增加MYC表达； （2）c-Fos介导的LXRα转录抑制（NR1H3），从而减少LXRα信号传导并促进胆固醇生物合成； （3）在依赖于目标ABCA1的过程中，p53介导的甲羟戊酸途径抑制的丧失； （4）SQLE介导的PTEN表达抑制和Akt激活，从而导致CE积累。 胆固醇代谢的外在驱动因素包括： （1）TME的酸化，糖酵解导致细胞分泌质子和CO2有助于TME酸化； （2）炎症TME，炎症通过多种机制与癌症发展密切相关，在肝细胞癌细胞中， 用促炎因子脂多糖处理可激活胆固醇的生物合成和摄取； （3）TME诱导的ER应激，内质网中未折叠或错误折叠蛋白的积累触发未折叠蛋白反应，ER应激可能会影响胆固醇代谢。
图 1 TME中胆固醇代谢的标志和关键驱动因素 2.TME中胆固醇和胆固醇衍生物代谢物的功能 除了含有癌细胞外，肿瘤还含有多种免疫效应细胞和免疫抑制细胞—统称为肿瘤浸润免疫细胞（TII），它们具有不同的抗肿瘤或促肿瘤功能，具体取决于癌症类型和阶段。作者总结了癌症衍生的胆固醇代谢物，尤其是氧固醇对TII功能的不同影响。 （1）富集免疫抑制细胞 中性粒细胞正在成为TME中重要的免疫抑制群体，22HC可以募集CD11bhighGr1high中性粒细胞，已发现27HC可吸引多形核中性粒细胞和γδT细胞，但会消耗细胞毒性CD8T细胞，从而促进肿瘤转移；MDSC与中性粒细胞具有高度相似性，LOX-1过表达影响MDSC功能以建立免疫抑制微环境；TAMs可以由于胆固醇代谢的改变而重新编程。癌细胞分泌透明质酸寡聚体，从而增加TAM中的胆固醇流出，并将TAM引导至加速肿瘤进展的M2样表型。总之，这些证据表明氧甾醇会影响免疫抑制细胞，从而促进癌症的发展。 （2）抑制免疫效应细胞 富含TME的氧甾醇可能通过LXR激活抑制T细胞抗肿瘤免疫，而T细胞内在胆固醇生物合成或摄取的上调可以增强T细胞抗肿瘤功能。 （3）抑制抗原呈递 与CCR7在介导DC淋巴归巢中的作用一致，抑制CCR7可抑制DC从肿瘤床迁移到引流淋巴结，从而抑制肿瘤抗原向T细胞的呈递。此外，肿瘤衍生因子已被证明直接导致氧化中性脂质在DCs中积累，从而降低细胞表面肽-MHCI类复合物的水平和外源抗原的呈递。
图2 癌症衍生的氧固醇的免疫调节功能 3.针对癌症治疗的胆固醇代谢方法 （1）针对癌症治疗的胆固醇代谢靶向胆固醇合成 胆固醇代谢在癌症进展中的重要和多样化功能，阻碍活跃的胆固醇代谢，通过抑制甲羟戊酸途径已被证明是一种可行的抗肿瘤策略。迄今为止，他汀类药物、HMGCR抑制剂一直是癌症患者临床研究中使用最广泛的胆固醇代谢靶向药物。 （2）靶向胆固醇酯化 CE抑制作用影响人类嵌合抗原受体修饰的T细胞。阿伐斯汀增强了这些细胞的体外细胞毒性作用，细胞毒性CD8 T细胞的比例增加。因此，靶向CE具有双重益处，一方面抑制癌细胞，另一方面增强CD8 T细胞抗肿瘤功能。 （3）靶向LXR信号 LXR激动剂通过抑制癌细胞增殖和诱导细胞凋亡。LXR激动剂RGX-104可有效抑制多种小鼠和人类肿瘤的生长，通过上调LXR转录靶标APOE来消耗MDSC，并随后增加T细胞活化。 4.治疗组合策略 越来越多的证据表明，靶向胆固醇代谢可使癌细胞对其他抗肿瘤疗法敏感。在这里，作者总结了联合治疗的两种不同的好处。首先，在一些癌细胞中，联合策略比单一疗法更有效地限制了细胞表面受体介导的致癌激活。其次，在其他癌细胞中，胆固醇代谢阻断疗法会引起反馈反应，从而降低药物疗效，因此用另一种疗法抑制反馈反应可能会增强抗肿瘤功效。除了抑制胆固醇生物合成外，抑制胆固醇酯化也是组合策略中的一种选择。一种可能的策略是胆固醇酯化抑制剂与传统化疗药物的组合。另一种策略是将胆固醇酯化抑制剂与免疫疗法相结合。 小结 许多证据支持胆固醇代谢对癌症进展至关重要的概念。内在和外在线索现在被理解为驱动TME中胆固醇代谢的重编程，并且癌症衍生的胆固醇代谢物被理解为发挥免疫调节功能。癌细胞和免疫细胞中胆固醇代谢的治疗靶向可能会走向临床应用。 这篇文章就给大家解读完了，大家觉得对于胆固醇代谢是否有些许了解，胆固醇代谢联合肿瘤绝对是未来高分文章的一个热点思路。对肿瘤结合胆固醇代谢的文章思路感兴趣的老师，欢迎扫码咨询。 生信分析定制服务 请扫描下方二维码 |
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