【原】预防未来肾结石复发的临床上最有效的治疗是什么？

预防未来肾结石和输尿管结石复发的临床上最有效和最具成本效益的非手术治疗是什么？

据估计，大约三分之一的肾结石和输尿管结石患者在五年内会复发。在没有治疗的情况下，20年后，这种复发率上升到75%（参考Phillips，2015年Cochrane综述）。因此，对于患有或患有肾结石和输尿管结石的人，确定最具临床和成本效益的长期管理方案至关重要。目前，英国在使用药物管理预防结石复发的实践中存在差异。一些患者接受一般饮食建议，而其他患者则接受药物治疗，以降低尿钙，增加尿柠檬酸盐水平或改变尿液pH值。从全球证据中提出建议可以帮助为英国的临床实践和未来的研究提供信息。

1.3. PICO 表

有关完整详细信息，请参阅附录 A 中的审查方案。

表 1PICO 表

人口	肾结石和输尿管结石患者
干预	柠檬酸钾补充剂 柠檬酸钠补充剂 别嘌呤醇 噻嗪类 口服碳酸氢盐 螯合剂：D-青霉胺、硫普罗宁（或硫代拉或巯基丙酰甘氨酸）（用于胱氨酸尿） 卡托普利（用于胱氨酸尿症） 钙补充剂，吡哆醇， 镁补充剂 蛋氨酸 预防性抗生素
比较	彼此 无需治疗/安慰剂/仅液体
结果	最长时间点的关键结果： 复发率 结石发作/结石干预 使用医疗保健服务 生活质量 重大不良事件（如果住院） 轻微不良事件（不住院） 最长时间点的重要结果： 肾功能 疼痛强度（视觉模拟量表）
研究设计	随机对照临床试验（RCT），随机对照试验的系统评价。 如果没有随机对照试验证据，则搜索针对儿童的观察性研究
关键混杂因素	以前的结石 结石的种类 结石尺寸 代谢异常

1.4.2. 排除的研究

见附录I中的排除研究列表。

1.4.3. 异质性

对于成人噻嗪类药物与安慰剂的比较，当对复发率结局进行meta分析时，研究之间存在异质性。预先指定的亚组分析（见附录A:)无法进行，因此对该结局进行了随机效应荟萃分析，并且由于GRADE不一致而降低了证据的分级。

证据审查中包含的临床研究摘要

表 17

临床证据概况：枸橼酸钾与不干预的比较（非随机研究）。有关完整的GRADE表，请参阅附录F。

1.5. 经济证据

纳入的研究

没有发现相关的卫生经济学研究。

1.5.2. 排除的研究

由于对适用性有限或方法学局限性的评估，没有排除与该问题相关的卫生经济学研究。另见附录G中的卫生经济学研究选择流程图。

1.6. 单位成本

临床评价中确定的干预措施的单位成本说明如下。

1.7.1.1. 成人

柠檬酸钾与无干预的比较

       一项研究比较了枸橼酸钾与无干预。该研究报告，在基线时无结石的患者中，新结石形成复发。证据显示枸橼酸钾具有临床上重要的获益（n=56）。同一项研究还报告了基线时无结石的患者（n = 34）和基线时有残留结石的患者（n = 56）的无结石患者数量的复发率。该证据表明，柠檬酸钾具有临床上重要的益处。据报道，在基线时残留结石<5mm的患者中，结石面积增加且不变，进一步的结石发作结局;该证据表明，柠檬酸钾具有临床上重要的益处（n=34）。证据的质量为中度至低。降级证据的主要原因包括偏倚和不精确的风险。

柠檬酸钾与安慰剂的比较

     两项研究比较了柠檬酸钾与安慰剂。一项研究报告了结局复发率（每位患者每年结石）;该证据表明，柠檬酸钾具有临床上重要的益处（n=38）。一项研究报告了复发结局，定义为新结石形成和无结石;该证据表明柠檬酸钾具有临床上重要的益处（1项研究;n=38）。进一步的结石发作和干预结局包括增加结石大小和切除结石的程序，有证据表明柠檬酸钾具有临床上重要的益处（1项研究;n=38）。一项研究报告了轻微的不良事件（未指明;导致退出研究）的结局，证据表明安慰剂具有临床上重要的益处（n =38）。一项研究报告了肾功能的结局。该证据表明柠檬酸钾和安慰剂之间没有临床差异（n = 18）。证据的质量从中等到非常低不等。降级证据的主要原因包括偏倚和不精确的风险。

镁补充剂与安慰剂的比较

      一项研究比较了镁补充剂与安慰剂。证据表明，镁在复发方面具有临床上重要的益处，定义为观察到的结石和复发率（n = 82）。证据的质量非常低。降级证据的主要原因包括偏倚和不精确的风险。

别嘌呤醇与安慰剂的比较

       两项研究比较别嘌呤醇与安慰剂。一项研究报告将结局复发率作为每位患者每年的结石事件率，并且证据表明对别嘌呤醇具有临床重要益处（n = 60）。当复发被定义为新结石时，别嘌呤醇具有临床上重要的益处（1项研究;n= 60），并且当复发未定义时，干预措施之间没有临床差异（1项研究;n = 52）。就结石发作而言，定义为结石大小增加的人数，建议使用别嘌呤醇具有临床重要性的益处（1项研究;n=60）。证据的质量从中等到非常低不等。降级证据的主要原因包括偏倚和不精确的风险。

噻嗪类药物与无干预的比较

       四项研究比较了噻嗪类药物与无干预药物的比较。一项研究报告了结局复发率，即每位患者每年结石的数量，该证据表明噻嗪类药物具有临床上重要的益处（n=175）。当在不同时间点将结局定义为无结石的受试者人数（1项研究;n = 175），没有新结石形成的受试者人数（1项研究;n = 41），无复发的受试者人数（1项研究;n = 41），噻嗪类药物在复发方面具有临床重要性的益处。以及复发的高钙血症患者数量（1项研究;n =32）。在复发方面，不干预有一个临床上重要的益处，定义为正常钙尿症患者复发的数量（1项研究;n = 41）。在不良事件方面，一项研究报告了两个轻微的不良事件，包括由于临床低血压（头晕和低血压）导致的研究中断，以及由于无声的严重低钾血症而停止的研究;该证据表明噻嗪类药物在成人中没有临床差异，也无干预（1项研究;n=50）。另一项研究报告了轻微的不良事件，因为由于副作用而停止治疗，包括直立反应，头晕，胃肠道症状，肌肉痉挛和勃起功能障碍;该证据表明，与噻嗪类药物相比，不进行干预具有临床上重要的益处（1项研究;n=41）。一项研究报告了肌酐清除率的结果，作为肾功能的衡量标准;该证据表明噻嗪类药物和无干预之间没有临床差异（1项研究;n=40）。证据的质量为中度至非常低。降级证据的主要原因包括偏倚和不精确的风险。

噻嗪类药物与安慰剂

      六项研究比较了噻嗪类药物与安慰剂。噻嗪类药物在复发率方面具有重要的临床益处（2项研究;n=135）。未指定定义时，噻嗪类药物和安慰剂在复发方面没有临床差异（1项研究;n = 50）。当复发被定义为已证实和可能的结石或新形成的结石的自发通过时，噻嗪类药物具有临床上重要的益处（3studies;n=169）。一项研究报告了结石干预 （SWL），有证据表明噻嗪类药物具有临床重要益处 （n=100）。一项研究报告结石发作为残留碎片或生长;该证据表明噻嗪类药物具有临床上重要的益处（n =100）。三项研究报告了轻微的不良事件。证据表明噻嗪类药物和安慰剂在轻微不良事件方面没有临床差异，包括痛风性关节炎发作，以短暂和轻度为特征的阳痿以及低钾血症（1项研究;n = 48）;一项研究报告，一般不适、恶心、消化不良、疲劳和眩晕是次要不良事件，该证据表明，与噻嗪类药物相比，安慰剂具有临床益处（n=48）。一项研究报告疲劳，恶心和低血压症状是轻微的不良事件;该证据表明，与噻嗪类药物相比，安慰剂具有临床上重要的益处（n = 48）。一项研究报道了继发于噻嗪类药物的低钾血症引起的细胞内酸中毒和低枸橼尿症是一种轻微的不良事件。该证据表明，与噻嗪类药物相比，安慰剂具有临床上重要的益处（n=100）。证据的质量从中等到非常低不等。降级证据的主要原因包括偏倚和不精确的风险。

噻嗪类药物与镁的比较

     一项研究比较了噻嗪类药物与镁。在复发率方面，以及在定义为观察到的结石的复发方面，有临床上重要的益处（1项研究;n = 93）。证据的质量非常低。降低证据等级的主要原因是存在偏倚风险。

噻嗪类与别嘌呤醇

       一项研究比较了噻嗪类药物与别嘌呤醇。该研究报告了结局复发（未指明），证据表明干预措施之间没有临床差异（n = 46）。证据的质量很低。降低证据等级的主要原因是存在偏倚风险。

别嘌呤醇加噻嗪类药物与无干预的比较

      一项研究比较了别嘌呤醇加噻嗪类药物，且无干预。该研究报告了结果复发作为无结石患者的数量;该证据表明，与不干预相比，别嘌呤醇加噻嗪类药物具有临床上重要的益处（1项研究;n=45）。该研究还报告了肌酐清除率的结果，作为肾功能的衡量标准;证据表明别嘌呤醇加噻嗪类和无干预之间无临床差异（1项研究;n=45）。证据的质量很低。降级证据的主要原因包括偏倚和不精确的风险。

别嘌呤醇加噻嗪类药物与安慰剂的比较

       一项研究比较了别嘌呤醇加噻嗪类药物与安慰剂。该研究报告了结局复发（未指明），证据表明别嘌呤醇加噻嗪类和安慰剂之间没有临床差异（1项研究;n = 50）。证据的质量很低。降级证据的主要原因是偏倚的风险。

别嘌呤醇加噻嗪类药物与别嘌呤醇的比较

      两项研究比较了别嘌呤醇加噻嗪类药物与别嘌呤醇。证据表明，别嘌呤醇加噻嗪类和别嘌呤醇在复发率方面没有临床差异（1项研究;n=87）。在复发方面，当复发被定义为新结石的人数时，与别嘌呤醇加噻嗪相比，单独使用别嘌呤醇具有临床重要性的益处（1项研究;n=87），并且在未定义复发时没有临床差异（1项研究;n=46）。证据的质量非常低。降级证据的主要原因包括偏倚和不精确的风险。

噻嗪类加别嘌呤醇与噻嗪类

       两项研究比较了噻嗪类加别嘌呤醇与噻嗪类。证据表明，干预措施在复发（未指明）（1项研究;n=44）或复发（定义为无结石患者数量时）方面没有临床差异（1项研究;n=43）。一项研究报告了两个轻微的不良事件，包括由于临床低血压导致的研究中断，以及由于无症状的严重低钾血症而停止的研究;该证据表明噻嗪类药物加别嘌呤醇和噻嗪类药物之间无临床差异（1项研究;n=50）。一项研究报告了肌酐清除率，作为肾功能的衡量标准;该证据表明噻嗪类药物加别嘌呤醇和噻嗪类药物之间没有临床差异（1项研究;n=43）。证据的质量很低。降级证据的主要原因包括偏倚和不精确的风险。

镁补充剂 + 噻嗪类药物与噻嗪类药物的比较

      一项研究比较了镁补充剂加噻嗪类药物与单独使用噻嗪类药物。该研究报告了结果复发，定义为没有复发的人数。有证据表明，镁和噻嗪类联合用药具有临床上重要的益处。同一项研究还报告了轻微的不良事件，因为由于副作用而停止治疗，包括直立反应，头晕，胃肠道症状，肌肉痉挛和勃起功能障碍;该证据表明，单用噻嗪类药物具有临床上重要的获益（n=33）。证据的质量非常低。降级证据的主要原因包括偏倚和不精确的风险。

镁补充剂+ 噻嗪类药物与无干预的比较

一项研究比较了镁补充剂加噻嗪类药物与无干预。该研究报告了结果复发，定义为没有复发的人数。有证据表明，镁和噻嗪类联合用药具有临床上重要的益处。同一项研究还报告了轻微的不良事件，因为由于副作用而停止治疗，包括直立反应，头晕，胃肠道症状，肌肉痉挛和勃起功能障碍;该证据表明，不干预具有临床重要益处（n=40）。证据的质量非常低。降级证据的主要原因包括偏倚和不精确的风险。

1.7.1.2. 儿童

柠檬酸钾与无干预的比较

     两项针对儿童的非随机研究比较了枸橼酸钾与无干预。其中一项研究报告了结局复发率（PNL后儿童结石形成率，每位患者每年）;该证据表明，柠檬酸钾具有临床上重要的益处（n=42）。一项研究报告，在 PNL 治疗后患者中，新发现结石或自发通过非原有结石时，复发。该证据表明，柠檬酸钾具有临床上重要的益处（n=42）。一项研究报告，在 SWL 后无结石的患者中，新结石形成复发。该证据表明，柠檬酸钾具有临床上重要的益处（n=52）。一项研究报告了 SWL 后残留碎片儿童结石复发或再生以及结石稳定性。该证据表明，柠檬酸钾具有临床上重要的益处（n=44）。证据的质量非常低。降级证据的主要原因包括偏倚和不精确的风险。

1.8. 委员会对证据的讨论

1.8.1. 解释证据

1.8.1.1. 最重要的结果

      委员会一致认为，复发率，结石发作/结石干预，医疗服务的使用，生活质量，重大不良事件（如果入院）和次要不良事件（不入院）是决策的关键结局。肾功能和疼痛强度（视觉模拟量表）也被认为是重要的结局。报告了复发率、结石发作、结石干预和轻微不良事件的证据。没有证据表明生活质量，医疗服务的使用，重大不良事件或疼痛强度。为本评价的目的，结石发作和结石干预被认为是两个单独的结局，“复发”被认为是另一个至关重要的结局。

1.8.1.2. 证据的质量

        在成人中，该评价的证据质量从非常低到中等的GRADE评分不等。在儿童中，基于两项非随机研究，证据质量非常低。降低证据质量的主要原因是存在偏倚和不精确的风险。在缺乏足够的随机化和分配隐藏方面存在选择偏差通常导致偏倚评级的高或非常高的风险。    没有发现方案中列出的以下比较的证据：柠檬酸钠;口服碳酸氢盐;螯合剂：D-青霉胺，硫普罗宁（或硫醇或巯基丙酰甘氨酸）（用于胱氨酸尿）;卡托普利（用于胱氨酸尿症）;钙补充剂，吡哆醇;蛋氨酸;预防性抗生素治疗。

1.8.1.3. 好处和危害

     寻找有症状和无症状结石患者的证据;然而，没有发现无症状人群的证据。因此，委员会一致认为，这些建议应仅适用于有症状结石的患者。

成人柠檬酸钾

      委员会考虑了与不干预或安慰剂相比，成人枸橼酸钾的证据，并指出有非常低到中等质量的证据支持枸橼酸钾与结石复发，结石发作和结石干预相关的结局。这些结局在12个月和36个月时测量。委员会认为，12 个月是一个短暂的随访期，可能不足以测量结石复发的时间长度。然而，委员会指出，36个月的结果与12个月的证据一致。有人指出，在肾功能方面，干预措施之间没有临床上重要的差异。委员会讨论说，这些结果是在3个月时测量的，这可能不足以捕捉到这些结果中有意义的变化。柠檬酸钾组有更多的不良事件导致研究停止，但是没有给出这些事件的原因，因此不可能充分考虑干预的益处和危害之间的权衡。委员会认为，在某些人群中，柠檬酸钾可能存在相关问题，因为肾功能受损患者的钾增加可引起与不良事件相关的高钾血症。总体而言，他们的结论是，没有足够的证据来得出关于安全性的结论。参考研究参与者结石成分和生化异常的现有信息讨论了证据。委员会指出，所有证据都是基于草酸钙或草酸钙和磷酸钙结石的人，但包括尿液代谢异常的混合物。所有证据都来自一群反复出现的石头成型者。该委员会强调，枸橼酸钾目前在英国临床实践中用于草酸钙结石，尽管实践可能有所不同，并且可能存在可用性和长期处方的问题。根据临床经验，委员会还指出，柠檬酸钾的味道可能是治疗依从性的负面因素。总体而言，委员会一致认为，证据和临床经验都支持根据结石成分使用柠檬酸钾，而不考虑尿液生化异常。然而，人们对研究的规模和证据的数量以及安全性和不良事件证据的关注也存在担忧。因此，提出了一项考虑性建议。

儿童柠檬酸钾

     委员会考虑了与无干预相比儿童柠檬酸钾的证据，并指出，从非随机研究中，枸橼酸钾的质量非常低。他们还指出，这两项研究都是基于以前接受过PCNL或SWL治疗的人群。与不干预相比，证据支持柠檬酸钾预防复发。没有重大或轻微不良事件的证据;因此，委员会无法考虑潜在的危害。然而，有人指出，与成年人一样，柠檬酸钾不是很可口，因此有时在坚持治疗方面存在问题。 委员会还参考了研究参与者结石成分和尿液生化异常的现有信息，讨论了证据。虽然证据与特定的尿液生化异常无关，但委员会同意将这些作为英国儿科人群标准临床实践的一部分进行测试，通常在专科中心进行。委员会还注意到，如果在代谢检测期间尿液中发现高钙尿症和/或低枸橼尿症，则枸橼酸钾很可能用于儿科人群。委员会认为，有证据表明，无论尿液代谢异常如何，柠檬酸钾都是有益的，但一致认为，无论尿液代谢异常如何，该证据都不足以令人信服地改变目前的做法和委员会的专家意见，建议将其用于所有草酸钙结石儿童。因此，委员会建议，枸橼酸钾应仅用于具有特定结石成分和尿液生化异常的儿童。他们还一致认为，尽管证据是基于以前接受过SWL或PCNL治疗的人，但基于共识和临床经验，无论以前的治疗如何，这些建议都应适用于该人群，因为子石形成者更有可能出现代谢异常，因此是一个高风险群体。

成人噻嗪类

     与不干预相比，噻嗪类药物在与复发相关的所有结局方面都有益处，当人群是高钙尿症患者时。一项研究纳入了正常钙尿症患者的亚组，对于该人群，在复发方面没有干预的好处，这表明噻嗪类药物仅对高钙尿症患者有益。与安慰剂相比，干预措施在复发率方面没有差异，基于没有明确定义的肾结石形成代谢原因的人群。这也表明噻嗪类药物可能只对尿液代谢异常患者有益。当复发的定义没有具体说明并在2个月时测量时，两组之间在复发方面没有临床差异。然而，委员会一致认为，这还不足以看到结石的复发，因此无法从这一结果中得出结论。当在1至3年之间测量复发时，噻嗪类药物比不干预有益。该证据基于混合或未指明的尿液代谢异常人群。在结石干预和结石发作方面，一项研究显示噻嗪类药物在减少对 SWL 的需求和改变结石尺寸方面具有益处。委员会指出，人群包括尿液代谢异常的混合，但大多数参与者患有高钙尿症。他们还讨论了这项研究使用噻嗪类药物作为SWL的辅助手段，并建议以这种方式使用噻嗪类药物可以减少重复手术的需要。他们认为这不是通常的做法，并同意进一步研究以复制这些发现可能有益于为未来的实践提供信息。与别嘌呤醇相比，干预在复发方面没有临床差异，但是该结果在2个月时测量，因此委员会再次同意他们无法从该证据中得出结论。与镁相比，噻嗪类药物在复发率和复发率方面有好处，但委员会确实注意到这是基于一项研究。在所有比较中，噻嗪类药物在不良事件方面没有临床差异或危害;然而，委员会指出，这些事件通常并不严重。根据临床经验，他们注意到噻嗪类药物的耐受性往往良好。该委员会指出，噻嗪类药物目前在英国临床实践中用于患有复发性草酸钙结石和高钙尿症的成年人，但作为一种非许可治疗。所有证据都基于草酸钙结石，草酸钙和磷酸钙结石的混合物或钙结石的人群，没有进一步的细节。大多数钙结石主要由草酸钙组成。委员会指出，纯草酸钙结石很少见，因此大多数标记为钙或草酸钙的结石通常是草酸钙和磷酸钙的混合物。他们指出，与草酸钙结石相比，含有超过50%磷酸钙的结石也是一个小群体，通常不会用噻嗪类药物治疗，因为磷酸钙结石与罕见的远端微管病和某些感染有关。他们一致认为，该建议应适用于那些主要使用草酸钙结石的人。      总体而言，委员会注意到噻嗪类药物似乎有一些益处，并且大多数支持噻嗪类药物的证据是基于纯钙尿症或多数高钙尿症的人群。他们指出，来自正常钙尿症的证据显示噻嗪类药物没有益处，当人群混合存在尿液代谢异常时，存在相互矛盾的证据。因此，他们同意噻嗪类药物应考虑用于高钙尿症患者。他们讨论了噻嗪类药物通过诱导钠尿症起作用，如果摄入更多的钠，这将抵消噻嗪的作用。因此，他们一致认为应限制钠摄入量，作为用噻嗪类药物治疗的先决条件。

成人补镁

       该委员会强调，镁补充剂在当前英国临床实践中的使用有限。他们指出，镁水平通常会在低钙血症的情况下测量，这是一个小而有针对性的人群。与安慰剂相比，非常低质量的证据倾向于补充镁来预防成人复发。委员会讨论，超过一半的参与者没有尿液生化异常，但在复发方面有潜在的益处，这表明无论尿液生化异常如何，镁也可能是有益的。然而，委员会从临床专业知识和经验中了解到，镁可能导致与肠道有关的不良事件，并且由于没有不良事件的证据来告知这一点，因此不认为可以推荐它。此外，显示镁潜在益处的证据质量非常低，并且基于一项研究。委员会一致认为，根据证据和委员会的共识，建议镁是不合理的。

成人别嘌呤醇

     委员会讨论了别嘌呤醇在英国临床实践中不常用，但一致认为应考虑这种治疗的证据。他们指出，与安慰剂相比，在以草酸钙结石为主的人群中，非常低到低质量的证据有利于别嘌呤醇与预防复发相关的结局，中等质量的证据显示没有临床差异。委员会讨论了这些证据似乎没有临床意义，因为别嘌呤醇用于改变尿酸并可能以某种方式调节钙，但委员会尚不清楚对钙结石的作用机制。委员会审议了这一证据，并自30多年前发表以来没有任何重复的证据。没有证据表明主要或次要不良事件的结果，但委员会强调了使用别嘌呤醇的潜在严重副作用，如急性肾损伤和血细胞计数问题。

成人联合治疗（别嘌呤醇/镁和噻嗪类药物）

     与不干预相比，低质量证据支持联合治疗预防复发，而与别嘌呤醇和噻嗪类联合治疗相比，低质量证据支持单独使用别嘌呤醇。此外，极低至低质量的证据表明，当别嘌呤醇和噻嗪类联合治疗与单独别嘌呤醇、单独噻嗪类和安慰剂相比时，其他复发结局的临床差异没有差异。与单独使用噻嗪类药物相比，镁和噻嗪类联合治疗在复发方面也有益处。委员会指出，与单独使用噻嗪类药物相比，轻度不良事件危害的证据质量较低，并且显示联合治疗（别嘌呤醇和噻嗪类药物）之间没有临床差异，但与噻嗪类和镁联合用药相比，单独噻嗪类药物有益处，并且没有干预。没有重大不良事件报告。     该委员会指出，由别嘌呤醇和噻嗪类药物组成的联合疗法在英国临床实践中并不常规使用。他们指出，如果已经进行了尿液代谢实验室测试，则可以使用这种组合。然后单独处理每个测试的结果。然而，他们指出，噻嗪类药物通常用于治疗钙结石，而别嘌呤醇通常用于治疗尿酸结石，因此这种组合可能没有临床意义。总体而言，委员会考虑了证据，并同意在整体生化未选择的患者中，与单独干预相比，联合治疗似乎没有额外的益处。