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RNA疗法主要包括mRNA、小核酸和核酸适配体药物，而新冠大流行将mRNA技术推到了万众聚焦的舞台中央。 早在1978年就有学者成功将mRNA封包于脂质体内，递送进小鼠和人类细胞中并成功表达蛋白。1987年底，Robert Malone将mRNA链和脂肪滴混合，进行了一系列的实验，用于证明“treat RNA as a drug”这一设想[1]。彼时，利用RNA去阻断基因表达发挥治疗作用是主流思潮，Malone或许不会想到如今为了对抗COVID-19在全球的肆虐，mRNA疫苗以表达抗原蛋白的方式成为了一种极为重要且经济效益巨大的干预手段。 实际上从90年代起科学家们就不断在动物实验中尝试mRNA疫苗（流感、肿瘤）的可行性，CureVac在其公司历史介绍一文中写道“the beginning of the 1990s marked the dawn of the age of gene therapy”。在这横跨20和21世纪的十数年间，mRNA产业的几名'头号玩家’也相继问世。成立于2000年的CureVac、2008年的BioNTech和2010年的Moderna，是过去mRNA赛道当仁不让的三大巨头。尽管CureVac曾一度超140亿美元总市值，但因新冠疫苗临床结果的披露，股价大跌，市值仅剩33.2亿美元。反观成立时间更晚的B和M两家，同期市值分别有417.4亿和640.8亿美元，达到CureVac的十数倍水平。 mRNA作为开发新型治疗药物的钥匙，有着近乎无限的应用前景。除了传染病领域，如流感、呼吸道合胞病毒（RSV）、HIV等感染性疾病的预防，还有蛋白替代疗法和抗肿瘤领域，均有不少mRNA产品已经被推进至临床研究阶段。近年来国内外知名学者、科学家相继在国内创业，一系列专攻mRNA疫苗的企业如雨后春笋在国内涌出，如艾博生物、斯微生物、丽凡达生物、蓝鹊生物等，老牌企业如石药集团、沃森生物也加速布局mRNA；另外还有深耕递送系统的海昶生物、深信生物等；此外也有部分企业纷纷利用独创AI平台赋能核酸药物的设计开发，如新合生物、济泰医药等。放眼国内，整个mRNA产业呈井喷之势，不断追赶甚至超越国际先进水平。 1 赛道介绍 2006年，RNA干扰（RNAi）机制获得了诺贝尔奖，2018年首款小分子干扰RNA（siRNA）获美国FDA批准上市，年2020英国MHRA（英国药品和保健管理局）批准了首款mRNA产品，也是首款用于新冠病毒感染的预防mRNA疫苗。 RNA类疗法受关注最多的为以下三大类：
尽管还有其他多种RNA技术和产品种类，但受关注度最高的当属mRNA，尤其是mRNA疫苗，目前国内有大量的老牌疫苗厂商与新兴mRNA技术公司合作，也有年轻的Biotech以mRNA技术为全新武器，向着国际水平的Biopharma进化。 mRNA被称为信使核糖核酸，mRNA技术产品是指：基于中心法则（图1），在体外设计合成含有编码特定抗原/目的蛋白的mRNA序列，经过序列优化、化学修饰和纯化等加工，再经特殊方式递送至人体细胞，利用细胞翻译产生蛋白质而发挥一系列预防、治疗等作用。
图1. 中心法则示意图 mRNA作为一种特殊的药物，进入人体后表达的目标蛋白可以是治疗性的功能蛋白，也可以是发挥预防作用的抗原蛋白。因此mRNA除作为预防性疫苗外，还能被设计为治疗性疫苗（抗肿瘤等）和治疗性药物（蛋白替代疗法）。 为了实现mRNA安全稳定地表达和高效递送至靶细胞，mRNA的序列结构优化、修饰以及递送系统的开发选择极为重要。理论上任何可翻译成蛋白的抗原/靶标序列均可成为mRNA的候选序列，因此mRNA序列选择上十分灵活，通过序列优化和修饰，配合恰当的递送系统后能显著降低药物剂量、给药频率和不良反应发生率。 与传统药物相比，RNA相关疗法通常靶点选择范围较广，设计和筛选过程便于自动化、批量化操作，从而缩短了研发周期。其中发展较快的mRNA疫苗目前已被实际临床应用验证，具有靶向选择丰富、疗效稳定、适用范围广等多种优点（见表1）。 表1. 不同类型疫苗比较[2]
mRNA疫苗又被分为两类：
前者不仅可以编码目标抗原，还能编码病毒复制机制，理论上可实现剂量降低同时发挥持久的免疫应答；后者则具有更为灵活的设计和更小的分子量，具有更短的研发（5年以内）和生产周期（约40天）。 mRNA片段通过特定的递送系统传递至靶细胞，经内吞作用将mRNA释放进细胞质并被翻译为靶蛋白，该蛋白可分泌或在靶细胞外表达，呈现给B细胞；靶蛋白还可被降解为片段，经主要组织相容复合体（MHC）呈递给T细胞，从而激活体液免疫和细胞免疫。见图2。
图2. mRNA疫苗诱导适应性免疫反应机制[3] 近年来肿瘤免疫疗法的一系列突破性进展激发了研究者将mRNA用于治疗肿瘤的兴趣。其中一种思路是使用mRNA给药以产生治疗水平的免疫或免疫调节蛋白（如OX40配体或IL等），用于直接刺激免疫系统；另一种思路是使用mRNA作为治疗性疫苗来训练免疫系统、寻找并杀死癌细胞。参考mRNA疫苗用于预防新冠等传染病方面取得成效，其用作肿瘤疫苗同样具有广阔的前景。当前多数mRNA企业陆续在抗肿瘤领域展开布局，全球范围内相关管线中mRNA肿瘤疫苗也占据了较大比例。 随着基因测序和抗原表位发现等技术的发展，进一步推动了mRNA药物用于针对肿瘤患者的个性化治疗。肿瘤细胞的突变可以产生新的自身抗原表位，被认为可以诱导真正肿瘤特异性T细胞反应。基于此原理设计出的疫苗往往包含多达数十种抗原，实现个体高度特异性，因而被称之为个性化新抗原疫苗或个性化肿瘤疫苗（personalized cancer vaccines, PCVs），基本设计流程见下图。
图3. 个性化新抗原疫苗设计流程[4] 个性化肿瘤疫苗的工程设计首先通过比较来自患者肿瘤和健康组织的高通量测序数据来识别蛋白质编码基因中的肿瘤特异性突变。体细胞癌症突变是高度个体化的，每个肿瘤患者都有一个独特的突变谱，并在他们的癌细胞上呈现一个独特的新表位- MHC复合体。在MHC-I类分子中，HLA（人类白细胞抗原）直接参与抗原肽的结合与递呈，但HLA基因是人群中多态性最强的基因（超过10000多种等位基因）。只有一部分突变会被患者的HLA分子提呈，而且可提呈的突变也不一定能引起免疫反应，自发发生的T细胞识别的新表位仅反映单个肿瘤中1-2%的突变[5]。虽然已经发现了一定数量的共享的新抗原，但要对肿瘤有更广泛突变覆盖在临床上需要一整套真正个性化的治疗方案。 当前个性化新抗原疫苗设计过程中最复杂的步骤就是新抗原的预测过程，而预测算法的准确性是筛选出合适抗原的关键所在。通常需要比较肿瘤和正常DNA的测序数据，以确定肿瘤特异性突变，然后根据突变通过MHC结合预测、突变转录表达定量、突变克隆性和其他特征等计算方法引发T细胞反应的可能性。尽管诞生了诸多算法和模型，但尚未有国际上统一的共识方法。 据悉，成立于2017年的新合生物针对新抗原的序列挖掘和验证已搭建了肿瘤新抗原预测系统NeoCura AI ALPINE，该系统已将新抗原预测准确度提升至74%，目前此数据全球领先。期待未来中国创新型Biotech能在mRNA领域持续发力，成为Leading Biotech。 截至目前，约180种mRNA技术产品中有超过30种被推进至临床研究阶段，mRNA产品数量从预防性疫苗占主导逐渐转移至治疗性疫苗为重点，预防性疫苗和治疗性疫苗的临床试验数已接近1：1。治疗性疫苗发展迅速，其中最值得关注的是肿瘤领域，作为极富前景的治疗手段，mRNA相关的肿瘤疗法临床试验数量在ClinicalTrials.gov中约有150项，已经超越预防性疫苗。 大量的企业已展开自研或合作，例如mRNA疫苗联合PD-1：Moderna的mRNA-4157单药对比联合Merck的帕博利珠单抗治疗黑色素瘤（NCT03897881，临床二期）；或联合细胞疗法，例如BioNTech自研Claudin6 CAR-T联合CARVac治疗难治性Claudin6阳性实体瘤（NCT04503278，临床一期）已于2022年4月10日公布的初期临床数据展示出联合疗法具有显著疗效优势，此联合疗法可能会一举打破实体瘤对CAR-T疗法不敏感的现状。此外，宾夕法尼亚大学的研究者采用基于mRNA的瞬时CAR-T技术，省去了细胞疗法需要“取出T细胞”的过程，向小鼠体内注射mRNA制剂实现了体内T细胞重新编程，减少了小鼠心脏纤维化并修复功能，整个治疗过程完全体内化[6]。 基于mRNA技术所表现的优势，除大型跨国药企（MNC）外，新兴技术企业也不断在mRNA技术路线布局。辉瑞和BioNTech联合推出的mRNA新冠病毒疫苗在21年20实现近404亿美元营收；Moderna凭借着mRNA新冠疫苗实现了年收入2000%的增长，从年2020的8亿美元到21年20的184.7亿美元，值得关注的是它仅有的一款授权疫苗Spikevax贡献了177亿美元。 根据Wen Xie等人[7]的分析预测（图4），21年20全球mRNA技术市场主要由新冠病毒疫苗贡献，但市场规模因新冠病毒的控制、人群的普遍接种而下滑至2025年的约200亿美元；从2025年到2035年，mRNA产品陆续上市，其中预防性疫苗依然是支撑市场的基石产品，但随着治疗性疫苗、治疗制剂和mRNA其他新型产品愈发成熟，预计在2035年总市场规模将会维持在230亿美元左右，其中非预防性疫苗可能会占据约110亿美元（48%），而PCVs将会贡献约50亿美元。
图4. mRNA技术市场演变预测[7] 我国高度重视生物药技术的发展，《“十四五”医药工业发展规划》中明确将核酸疫苗等新型生物药的产业化制备技术、新型递送技术纳入医药产业化技术攻关工程之中。规划指出，要加快发展潜力大、门槛高的核酸等新产品类型，并快速建立核酸疫苗等新型疫苗技术平台，同时应加强其供应保障。 新技术的出现总带来无尽的机遇和诸多挑战。BioNTech的mRNA肿瘤治疗性疫苗联合CAR-T疗法目前所展现出来的安全性和有效性不禁让人产生期待。随着更加优异的AI平台涌现，肿瘤新抗原的筛选更加精准有效，未来的肿瘤治疗是否会随着PCV上市后的第一针而发生翻天覆地的变化？BioNTech决定利用脂质纳米晶体（LNC）进军口服mRNA疫苗的研究领域，是否会再为mRNA产业链开辟一番新天地？若果真如此，那么前文所述的市场规模预测或许还只是冰山一角，我们还可以更加乐观地去看待这个市场。 2 竞争格局 全球范围内mRNA技术布局的企业数量较多，但详细公开管线内容的数量有限，根据药渡数据和公开管线整理。（见图5）
图5. mRNA国内外部分代表性企业管线布局信息（全球最高研发阶段）；*丽凡达生物被艾美疫苗收购，此处借鉴艾美疫苗管线信息 整体来看，mRNA技术产品仅有2款新冠疫苗处于商业化阶段；5种处于临床三期的产品里，也有3种是新冠疫苗产品，另外2种均为Moderna的呼吸道合胞病毒（RSV）和巨细胞病毒（CMV）预防疫苗。处于临床二期的产品分局较为均衡，包括预防性疫苗、治疗性肿瘤疫苗和其他类型疾病。绝大部分项目处于临床前概念验证、临床前研究和临床一期。 国外以BioNTech、Moderna和CureVac为代表的头部企业管线数量布局丰富，除了布局多种抗感染相关预防性mRNA疫苗，头部企业早已开始在抗肿瘤等相关领域进行mRNA技术路线布局，主要包括公共抗原肿瘤疫苗、PCV和细胞因子等，其中BioNTech和Moderna均有产品推入了临床二期，在全球范围内处于领先地位。 国内企业mRNA产品进入临床阶段的较少，在主要的预防性疫苗布局方面，艾博生物的新冠疫苗进入临床三期；另外斯微生物和丽凡达生物的新冠疫苗分别处于临床二期和一期，其他产品基本均为临床前阶段，落后于国际领先企业。尽管国内有报道多家企业参与肿瘤领域的mRNA技术产品开发，但进入临床阶段的仅3家，其中新合生物的PCV产品正在开展研究者发起的临床研究，斯微生物的PCV产品以及嘉晨西海的IL12激动剂产品处于临床一期。 mRNA产品研发领域主要集中在预防感染和抗肿瘤领域。在ClinicalTrials.gov以mRNA为干预措施，肿瘤和感染性疾病两大类适应症的临床试验数均超过了100项，这表明了企业正在快速布局肿瘤领域，以求抢占mRNA技术产品的先机。 感染性疾病预防方面，超过35%的临床在研品种为新冠病毒感染的预防，其次是HIV感染预防，占24.3%。尽管其他传染性疾病的适应症布局很多，包括流感、RSV、CMV、HPV等，但实际推进临床的品种仍然较少。抗肿瘤领域mRNA产品适应症分布相对均衡，推进至临床的品种里，整体来看，肿瘤领域布局适应症较多，涵盖了实体瘤和非实体瘤。其中占比前三适应症为黑色素瘤（24%）、前列腺癌（16.5%）和脑癌（13%），其中黑色素瘤临床进展较快，处于临床二期，分别为来自BioNTech的BNT122和Moderna的mRNA-4157。临床试验的主要推进者仍是国外三巨头。（见图6）
图6. 感染性疾病（左）和肿瘤领域（右）拟开发适应症分布[8] 其他领域大部分为罕见病的蛋白替代疗法，但这类疾病的研发管线多处于临床前。另外按临床进度来看，Moderna和AstraZeneca合作推进的编码VEGF-A产品AZD8601用于治疗心衰，目前处于临床二期。 3 mRNA企业分析 BioNTech BioNTech于2008年成立于德国，未来的发展战略是成为全球领先的癌症个性化医疗生物技术公司。BioNTech目前mRNA产品管线超过20个，其中布局了13种抗肿瘤相关产品，已有11种进入了临床阶段。BioNTech是国际上为数不多在抗肿瘤领域布局了更高管线占比的mRNA技术企业。 BioNTech针对肿瘤公共抗原和个性化新抗原分别建立起了FixVac和iNeST两种技术平台，两种平台下均有产品推进至临床阶段，分别是BNT111和BNT122（与基因泰克合作）。此外，BioNTech还与赛诺菲合作开发编码免疫调节因子的mRNA瘤内注射产品（BNT131）。
图7. BioNTech-mRNA研发管线 Moderna Moderna于2010年成立于美国，致力于发展以mRNA技术为基础的创新疗法。根据Moderna官网，其基于mRNA技术的产品管线多达40余条，其中病毒感染性疾病有近30种，心衰、囊性纤维化、其他罕见病等有10余种，而抗肿瘤相关产品仅5种。
图8. Moderna抗肿瘤产品研发管线 CureVac CureVac于2000年在德国成立，在mRNA技术领域深耕20余年，专注于预防疫苗、肿瘤疗法和罕见病等的开发，并与葛兰素史克、勃林格殷格翰、CEPI、CRISPR Therapeutics等合作。 尽管CureVac管线数量不及另外两家巨头，但其拥有的基于聚合物的递送系统，采用专有PEG化聚合物系统CVCM载体分子能将候选药物递送至眼部和肺部等器官。基于此，CureVac的管线布局差异化主要体现在眼科和呼吸道疾病上。
图9. CureVac产品研发管线 艾博生物 艾博生物于2019年在苏州成立，是一家致力于核酸新药开发的中外合资企业，目前聚焦于传染病预防和肿瘤领域的核酸药物研发。艾博生物与沃森生物共同研发的新冠mRNA疫苗（ARCoV）是实现中国mRNA疫苗“零”突破的代表性产品，同时也是国内所有mRNA疫苗研发最为领先的产品，目前正处于临床三期。另外，艾博生物也建立了丰富的研发管线，除预防性疫苗外，还有通用型、PCV及细胞因子等抗肿瘤产品，以及蛋白功能缺失相关疾病。
图10. 艾博生物产品研发管线 斯微生物 斯微生物在2016年成立于上海，作为国内另一代表性的RNA技术企业，致力于打造成中国领先的mRNA药物平台和产品管线。斯微生物的管线聚焦于预防性疫苗和抗肿瘤领域，根据官网管线和临床申报数据，斯微生物目前有一款新冠疫苗产品处于临床二期，一款PCV产品处于临床一期，其余管线品种均在临床前研发阶段。
图11. 斯微生物研发管线 新合生物 新合生物于2017年在深圳成立，致力于成为领先的RNA创新药企业。与国内其他mRNA技术企业优先布局传染性疾病疫苗的策略不同，新合生物依托于自有的AI生信技术、多组学大数据收集平台及多重生物组学数据库，在国内优先布局肿瘤疫苗、肿瘤微环境免疫调节剂，推进PCV产品至临床阶段，处于国内领先水平。根据新合生物披露信息，其PCV产品主要关注点在于国内高发、极具亚洲特色的癌种，在中晚期肿瘤患者中已表现出良好的安全性和有效性。
图12. 新合生物研发管线 目前，新合生物的肿瘤新抗原疫苗已在协和医院、北京大学肿瘤医院、中国人民解放军总医院、郑州大学第一附属医院等多家医院开展临床研究。除肿瘤疫苗外，新合生物在研的肿瘤微环境免疫调节剂正处于不断优化中，作为抗肿瘤领域的另一关键产品类型有望在临床上提升肿瘤免疫治疗效果、降低肿瘤的复发风险，改善患者治疗及预后。 其他国内RNA技术企业 嘉晨西海于2019年在杭州成立，致力于开发基于mRNA平台的创新型药物。嘉晨西海的管线包括肿瘤免疫治疗、传染病疫苗、治疗性mRNA和医美方向，其中一款自扩增mRNA编码的人白介素12（hIL-12）产品JCXH-211获得了美国FDA的IND批件，用于治疗晚期实体瘤。 丽凡达生物于2019年在珠海成立，是一家聚焦传染病疫苗、肿瘤、罕见病及其他蛋白缺陷类疾病的mRNA药物和mRNA美容抗衰等创新型产品研发的企业，目前仅公布传染病预防方面的管线，研发最快的为新冠疫苗目前处于临床一期。艾美疫苗于21年20完成其收购实现控股。 蓝鹊生物于2019年在上海成立，专注于mRNA药物创新研究，还可为mRNA研发和生产提供CRO和CDMO服务。目前蓝鹊生物与外部合作的产品管线主要集中在传染病预防领域，包括新冠疫苗、RSV疫苗和流感疫苗，均处于临床前阶段。 深信生物于2019年在深圳成立，是一家基于mRNA和LNP递送技术的平台型公司，目前深信生物暂未公布其具体管线，据了解，其针对罕见病、肿瘤治疗性疫苗、肿瘤免疫治疗增强剂、感染性疾病预防疫苗四大方向构建了研发管线，是国内极少数在罕见病领域布局mRNA技术产品的企业之一。 圆因生物于21年20在北京成立，是国内少数专注环状RNA（circRNA）技术在新药和创新疗法应用的企业。根据公开报道，圆因生物在动物实验中验证了circRNA新冠疫苗的保护效力。尽管circRNA的研发和产业化不及传统mRNA技术成熟，但随着技术突破和科学应用转化，未来或许能在传染病预防、抗肿瘤和罕见病方面发挥突出作用。 相较于传统疫苗，不断涌现的创新技术驱动着mRNA疫苗快速发展。各企业积极打造技术壁垒，主要集中在RNA设计、递送系统和靶点筛选方面，所采用的具体技术对于ｍRNA分子的稳定性、表达效率、安全性、靶向性和代谢特征均有着重要的影响。技术上的差异直接影响成功率，将成为企业的分水岭。因此一个先进的mRNA技术平台对于领军企业而言，是稳中求胜的倚仗，而对于年轻企业，则是弯道超车的法宝。 实际上愈加先进的计算机技术能不断强化资源整合能力，同时进一步解放大量人力，AI平台近年来也已成为药物研发领域的兵家必争之地，同样也给RNA技术企业带来了新的养分和灵感，在算法的驱动下，mRNA技术开发效率得到了显著提升。尤其是在极为复杂的肿瘤免疫领域，不断演进的先进算法在新抗原筛选、抗原序列设计等方面发挥了巨大作用，使治疗性肿瘤疫苗的研发得以快速发展。 BioNTech BioNTech在抗肿瘤领域的技术平台主要为五种（表2），FixVac通过已知的多种公共抗原设计优化后的未修饰mRNA（uRNA），通过其自主研发的RNA-LPX递送系统增强抗原的免疫原性，目前已有三款FixVac产品进入临床阶段，分别是BNT111（转移性黑色素瘤，临床一期），BNT113（HPV阳性头颈癌，临床一期）和BNT114（三阴乳腺癌，临床一期）。通过iNeST平台，BioNTech设计出编码超20余种的患者特异性抗原uRNA，但BioNTech并未透露通过何种方式来获取、设计和优化新抗原的mRNA序列。目前iNeST的平台的候选产品BNT122正在进行两项临床研究，分别是联合pembrolizumab治疗转移性黑色素瘤（临床二期），和多种实体瘤的单一疗法（Ia期）/联合atezolizumab疗法（Ib）。 表2. BioNTech肿瘤领域mRNA平台
Moderna Moderna构建了mRNA分子设计、递送系统构建至药物生产制造的一体化技术平台。其中mRNA DESIGN STUDIO是基于云计算和容量的先进工具，利用算法为mRNA设计赋能，该平台能通过靶蛋白反向模拟mRNA序列并自动优化，同时还能根据已积累的大量数据和科学家手动调试，不断为算法进行优化升级。同时，mRNA DESIGN STUDIO还与Moderna的自动化平台集成，能大大提高mRNA的生产配置效率。 新合生物 新合生物独有的NeoCura AI ALPINE系统已将新抗原预测准确率提升至74%，比TESLA数据集的公开数据高出30%以上。对于公共抗原疫苗，新合生物广泛收集亚洲高频癌种数据，远超美国NCBI（美国国立生物技术信息中心）所对应癌种的数据总量。新合生物的AI生信团队构建的MATHLA预测模型对于HLA等位基因结合多肽谱的预测精度和覆盖度效果显著优于业界通用的模型，尤其是在12至15个氨基酸范围内的长配体的预测准确性方面，显著优于现有工具，这将为新合生物在T细胞免疫治疗疫苗方面奠定领先地位。 此外，新合生物还整合多组学大数据采集分析平台、AI生信靶点挖掘平台、全自动药物设计平台、RNA 药物平台、药物筛选验证平台等五大科学平台，从最早期的核酸修饰，到序列优化，再到不同载体、以及递送系统的优化等，深入各个研发环节助力现有管线的研发进程及支持后续管线开发的延展性。 剂泰医药 剂泰医药成立于年2020，早期由晶泰科技孵化，其核心技术平台结合了最先进的AI数据驱动算法、机制驱动的量子力学和分子动力学模拟、高通量制剂平台，以计算活性药物成分的性质，阐明活性成分与靶标以及活性成分与辅料的相互作用，预测在特定微环境下的小分子和核酸治疗的理化和生物特性，在数万级数据空间内筛选最优处方。 剂泰医药在2022年5月宣布加入罗氏中国加速器（Roche Accelerator），成为第一个专注于AI的罗氏加速器企业成员。据公开报道，剂泰医药的自主知识产权的LNP核酸递送系统的表达效率超过行业标准，mRNA序列设计和递送系统一体化开发能力具备发展潜力。 艾博生物 艾博生物技术优势在于领先的加帽工艺和纳米脂质球递送系统，前者保证了mRNA分子稳定性和安全性，后者拥有艾博生物特有的专利pH敏感性脂类，在降低毒性同时强化mRNA的表达，其精准封包技术能使封包率达到90%以上并在提高mRNA表达同时降低毒性。此外，艾博生物还具备可放大的工业化生产能力，能保证临床一期至三期需求，满足GMP相关标准。 斯微生物 斯微生物拥有国际先进的递送平台和工业化mRNA合成平台，独特的LPP（Lipopolyplex）载体是一种以聚合物包载mRNA形成内核、磷脂包裹形成外层的双层结构，比LNP具有更优的包载和mRNA保护效果，且由于LPP具有和病毒类似的结构，因此更容易被免疫系统识别从而更好地激活T细胞免疫反应。此外，LPP递送技术还能够规避掉部分LNP专利问题，免除了潜在的专利纠纷。另外百度研究院也与之达成AI技术方面的合作，旨在提升mRNA平台技术的竞争力。 蓝鹊生物 蓝鹊生物能够自主生产核心原料，采用技术难度较高的mRNA VLP路线（介于病毒载体与非病毒载体之间的virus-like particle），其“一步式”的mRNA药物开发“RNApeutics”平台包括4大模块：RNAce（mRNA序列优化平台）、RNAGo（mRNA递送平台）、RNArm（mRNA工艺优化平台）、RNAmed（mRNA药学平台），覆盖mRNA从设计到成药的各个阶段。自主研发了第三代Cap1化学加帽技术，可快速稳定地合成携带5’-Cap1帽子的成熟mRNA，纯度高达99%以上。并且打造了从设计到样品制备的“60天快速应急响应系统”。 深信生物 深信生物创始人曾在核酸药物递送领域深耕十数年，自主设计开发的mRNA合成技术平台通过编码区域的密码子优化以及特有的UTR设计可增强mRNA稳定性和表达效率。同时自主搭建了LNP技术平台，在面对不同应用场景时，分析优化合成的LNP结构和活性数据，以高通量筛选模拟还原核酸药物的递送及治疗效果，筛选出能够满足特定需要的best-in-class的LNP结构。据动脉网报道，深信生物已构建了包含近5000个LNP的资源库，用于筛选适用于不同治疗场景的LNP载体。 4 赛道活跃度 21年20，辉瑞与BioNTech联合推出的mRNA新冠疫苗销售额高达367.8亿美元，占据辉瑞总营收的45%。尝到甜头的辉瑞自然要进一步挖掘mRNA技术和市场，在JP Morgan医疗保健会议中，辉瑞宣布了一系列布局mRNA技术的举措以巩固其在mRNA技术产品中的先头地位。赛诺菲更是出手频繁，豪掷数十亿建楼、收购，重金押注mRNA技术产品的开发。老牌疫苗大厂葛兰素史克（GSK）也和CureVac合作开发新冠病毒疫苗和流感疫苗，根据CureVac官网管线，最高研发状态暂处于临床一期。见表3。 表3. 辉瑞和赛诺菲在mRNA技术方面的部分合作
数据来源：公开数据和公司官网，药渡咨询团队整理 mRNA老牌“三巨头”除了自身拥有丰富的mRNA产品管线外，还与多方力量合作，包括MNC、Biotech等，其中Moderna的合作范围最为广泛，还与多种国际组织、联盟等共同合作应对传染病的预防（见表4）。整体而言，这些mRNA技术产品除新冠病毒疫苗外，多处于临床早期阶段，但值得注意的是，抗肿瘤mRNA技术产品占据了相当的比例，更加说明这种潜在疗法是值得关注的。 表4. BioNTech，Moderna和CureVac基于mRNA技术产品的研发相关合作信息
*Abbreviations: ILCM: The Institute for Life Changing Medicines; IAVI: the International AIDS Vaccine Initiative; BMGF: Bill & Melinda Gates Foundation; NIAID: National Institute of Allergy and Infectious Diseases; BARDA: biomedical advanced research and development authority; CEPI: The Coalition for Epidemic Preparedness Innovations 数据来源：公开数据和公司官网，药渡咨询团队整理 国内的上市药企也有不少与mRNA技术企业合作的例子，合作对象不限于国内企业，还包括了不少国外的新兴mRNA技术企业。 表5. 部分国内药企与mRNA技术企业合作情况
数据来源：公开报道和公司官网，药渡咨询团队整理 根据动脉橙报道分析，在2014至21年20的8年时间里，全球范围内mRNA领域一级市场融资交易有121笔，累计融资额约62.12亿美元。全球范围来看，除三大牌mRNA企业已上市外，大多数mRNA企业处于A轮或更早融资阶段。 国内而言，资本市场对 mRNA技术关注度在近5年来迅猛增长，从2017年仅1.4亿美元总额度，到21年20翻了近十倍，高达13.5亿美元，占据全球融资额的近9成，可见国内mRNA技术在近年来备受资本青睐，新冠病毒mRNA疫苗大范围应用不仅给了风险人群相当的保护作用，同时也给投资者们注入了一剂壮胆药，让更多的资本决心流向那些富有前景的核酸相关技术企业。
图13. 2014-21年20全球及中国mRNA企业融资趋势（百万美元）[9] 根据《21年20度中国生物医药投融资蓝皮书》（以下简称蓝皮书），21年20中国已披露的总融资额约1187.2亿元人民币，艾博生物、斯微生物、新合生物、深信生物等自年2020以来均获得了2次或2次以上高额投/融资，详见表6。 表6. 年2020至今国内部分mRNA技术企业投融资情况
来源：药渡数据，公司官网，药渡咨询团队整理，截至5月 另外，还有针对环状mRNA技术的初创企业也在短期内斩获了超过亿元人民币的融资额度。由此可见，资本市场对mRNA技术，尤其是对采用新技术、新概念，并建立有抗肿瘤管线的mRNA技术企业有着空前的支持并报以较大期望。 5 结语 新冠疫苗的问世、涌现而出的mRNA企业无不昭示着mRNA技术注定成为可以燎原的星火，不断拓宽的疗法领域和陆续披露的新疗法数据，进一步表明其潜力无穷。尽管mRNA设计和递送系统两种核心技术对于mRNA技术企业来说至关重要，但如今研发平台AI技术更是成为企业强大乃至不可或缺的壁垒。我们期待有更多创新药企业，能把跨行业、跨领域的力量凝聚为一，披荆斩棘，为中国乃至全球带来创新活力。 参考资料(可向下滑动） [1] The tangled history of mRNA vaccines (nature.com) [2] Development and Clinical Progress of mRNA Vaccine, China Biotechnology. 2019, 39(11):105-112. [3] Self-assembled mRNA vaccines. Adv Drug Deliv Rev. 2021,170:83-112. [4] Considerations for personalized neoantigen vaccination in Malignant glioma. Adv Drug Deliv Rev. 2022,186:114312. [5] Identification of neoantigens for individualized therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Drug Discov. 2022,21:261–282. [6] CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science. 2022,375(6576):91-96. [7] Evolution of the market for mRNA technology. Nat Rev Drug Discov. 2021,20(10):735-736. [8] 新冠、肿瘤mRNA管线占比过半，环状RNA成临床潜力股，全球mRNA疗法价值趋势报告2021: https://mp.weixin.qq.com/s/gRwErvzjeA4nnvUJhmuYlQ [9] mRNA vaccines manufacturing: Challenges and bottlenecks. Vaccine. 2021,39(16):2190-2200. |
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