|
《Clinnical Oncology (R Coll Radiol)》杂志2022年5月[34(5):280-287.]刊载英国伦敦The Institute of Cancer Research的D H Brand , A M Kirby , J R Yarnold, N Somaiah撰写的综述《大分割放射生物学。How Low Can You Go? The Radiobiology of Hypofractionation》(doi: 10.1016/j.clon.2022.02.009.) 。
大分割根治性放疗现在是如前列腺癌和乳腺癌灯肿瘤部位公认的标准治疗（Hypofractionated radical radiotherapy is now an accepted standard of care for tumour sites such as prostate and breast cancer. ）。许多研究正致力于更深入的大分割(超大分割ultrahypofractionated)方案，一些达到了英国的医疗标准(如乳房辅助治疗)。大分割对放疗研究的每一个主要临床终点都有不同的影响:急性毒性、晚期毒性和局部控制（acute toxicity, late toxicity and local control）。在考虑可能与超大分割放射治疗相关的非典型放射生物学效应之前，本文将从传统的5Rs放射生物学观点角度讨论这些效应。这里概述的原则可能会帮助读者解释在特定肿瘤部位就这个特殊的问题的文章中丰富的临床数据。 引言 分割放疗通过一系列较小的剂量增量(称为分割fraction)向靶体积照射总的辐射剂量[Fractionated radiotherapy delivers a total radiation dose, to a target volume, in a series of smaller dose increments, termed fractions.]。常规分割治疗是指周一至周五每天分次治疗，每次分割剂量为1.8 -2Gy。常规2Gy的选择是在20世纪初根据经验演变而来的，主要基于头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和子宫颈癌的早期皮肤反应强度和局部控制率。大分割的定义为>2 Gy/分割。这里我们指的是中度大分割>2到<5 Gy/分割)和超大分割(≧5 Gy/分割)[Hypofractionation is defined as >2 Gy/fraction. Here we refer to moderate hypofractionation (>2 to <5 Gy/fraction) and ultrahypofractionation (≥5 Gy/fraction).]。这些阈值在生物学上是任意的(biologically arbitrary)，但在临床试验的讨论中是有用的。 大分割是一个比许多肿瘤学家意识到的更古老的概念。20世纪30年代，曼彻斯特提出了一种治疗喉癌的中度大分割方案(50Gy /16次分割)，至今仍在使用。在随后的几十年里，大分割治疗在临床中的应用存在异质性。1989年英国的一项调查显示，数十种不同的治疗方案用于常见的根治性和姑息性适应证。通过对常用治疗方案的随机比较，近期均质化治疗方案(如乳腺癌和前列腺癌)达到了中度大分割治疗方案。这些最近的研究证实，普通癌症在对基因片段大小的敏感性方面比以前假设的差异更大。目前的超大分割时间表，由于经验来源的历史数据和新的放射性生物学的衍生。20世纪60年代，圣托马斯医院使用超大分割治疗前列腺癌(36 Gy/ 6次分割，3周)，疗效和毒性与当代报道相似。对于辅助治疗乳腺癌，法国在20世纪80年代开发了一种超大分割方法(32.5 Gy/ 5次分割，每周)。在这两种情况下，这些方案的发展与老年患者的耐受性作为一个关键的激励因素。 其他关于个大分割特别问题的文章讨论在特定的肿瘤部位使用大分割治疗所累积的临床证据。在此，我们将探讨大分割的放射生物学基础理论，并考虑试验人员如何最好地处理未来的大分割试验设计。 大分割的临床考虑 大分割放疗试验通常将报告急性毒性、晚期毒性和肿瘤控制作为感兴趣临床结果的核心。为了采用新的大分割医疗标准，所有三项试验水平结果必须是可接受的。因此，我们将从大分割的角度对每一项进行详细的研究。 大分割和急性毒性 我们从急性毒性开始，因为这是需要考虑的最直接的临床结果。因为使用更为适形的剂量传递，如立体定向体部放疗(SBRT)，大分割方案通常会改变总体治疗时间(overall treatment time,OTT)和总剂量（total dose），但也可能改变体积(volume)。 总体治疗时间 增加总体治疗时间（OTT）很早就被认为可以减少急性毒性，Coutard在20世纪30年代报道称，与2-3周相比，4-6周的HNSCC方案耐受性更好。在DAHANCA 6/7和IAEA-ACC研究中，在不改变剂量分割(纯加速)的情况下降低OTT，使用每周6次而不是5次每日分割，可增加HNSCC放射治疗的急性毒性[Reducing OTT without altering dose fractionation (pure acceleration), by using six rather than five daily fractions per week, increased HNSCC radiotherapy acute toxicity in the DAHANCA 6/7 and IAEA-ACCstudies]。假设使用每日分割，大分割方案OTT将比常规分割方案OTT更短，这可能会加重急性毒性，尽管这可以通过减少总剂量来抵消，如下所述(ming the use of daily fractions, a hypofractionated regimen OTT will be shorter than its conventionally fractionated comparator, potentially worsening acute toxicity, although this can be offset by reducing total dose, as discussed below.)。 在生物学上，急性效应发生在快速增殖的细胞组织中(如肠道内膜)，其中辐射抑制存活干细胞的功能细胞的替换[Biologically, acute effects occur in tissues with a rapidly proliferating cell compartment (e.g. gut lining), where radiation inhibits functional cell replacement from surviving stem cells]。再增殖率在放射治疗期间增加，在较长时间的疗程中减弱急性毒性(pulation rates increase during radiotherapy, attenuating acute toxicity over more protracted courses)。然而，其他因素可能会影响这一点。1995年，Nyman和Turesson报道了一项49例乳腺癌患者接受辅助双侧胸骨旁电子照射(50 Gy/25次分割)作为辅助放疗的组成部分的试验。在自我控制的设计中，每个患者右侧放射野每日治疗(5周)，左侧放射野每日治疗2次(间隔8 h, 2.5周)。令人惊讶的是，治疗2.5周后，急性毒性减少，这表明再分配减少(下文将进一步讨论的一个因素)可能会减轻急性反应。 按2Gy分割计算的等效剂量 大分割方案不能单纯加速治疗;这还伴随着以每次分割2Gy为单位的等效剂量(EQD2)的改变，这解释了随着每次分割剂量的增加，组织反应的非线性变化。这通常用线性二次模型表示： EQD2 =d x n x (d +ɑ/β)/(2+ɑ/β)
这里，d是每次分割剂量，n是分割的次数，ɑ/β比率描述了一个终点(肿瘤或正常组织)的相对分割大小敏感性[d is the dose per fraction, n is the number of fractions and the ɑ/β ratio describes the relative fraction size sensitivity of an end point (tumour or normal tissue).] 。ɑ/β比值越低，大分割的EQD2的变化越大(Lower a/b ratios imply a greater change in EQD2 through hypofractionation) 。10Gy相对较高的ɑ /β比率通常用于急性毒性反应，尽管人体研究很少。同样高的ɑ/β比率通常适用于分裂速度较快的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌或宫颈鳞状细胞癌。然而，较低的ɑ/β比率是晚期毒性和某些肿瘤(如乳腺癌和前列腺癌)的特征。这意味着大分割治疗方案设计为等效终点，ɑ/β比值较低(如晚期毒性)，急性毒性的EQD2较低。 因此，大分割通常会对急性毒性产生两种相互竞争的效应:通过加速增加毒性，通过降低EQD2降低毒性（ increasing it through acceleration and decreasing it through lower EQD2）。例如，FAST-Forward研究检测了中度大分割方案(40 Gy/15次分割/3周)与两种超分割方案(27或26 Gy/ 5次分割/1周)的急性毒性。这些方案的EQD2ɑ/β=10 (42.2 Gyɑ/β=10 vs 34.7/32.9 Gyɑ/β=10)与观察到的3+级放射治疗肿瘤组(RTOG)毒性对比为13.6% vs 9.8/5.8%。在本研究中，超大分割降低EQD2的急性毒性作用比降低OTT的任何抵消性增加作用更明显（acute toxicity is reduced more by the EQD2 reduction with ultrahypofractionation than any countervailing increase from reduced OTT.） 体积和急性毒性 受照射的正常组织体积也是预测急性毒性严重程度的一个重要指标。较大的头颈部放疗野会导致更严重的粘膜炎，这一点一直被人们所理解。显然，SBRT通过高度适形放疗使正常组织体积最小化，从而实现了超大分割剂量的安全输送。因此，比较超大分割(如SBRT)和常规分割(如PACE-B)的试验改变了剂量分割和受照射正常组织体积。在解释此类试验的毒性(急性和晚期)时应记住这一点。 大分割和晚期毒性 EQD2和晚期毒性 晚期毒性终点通常有剂量限制，其特征是ɑ/β比急性毒性的低。这种较大的分割大小敏感性使得对晚期毒性的假定ɑ/β比值在测试大分割的临床试验设计中非常重要。 可以通过两个前列腺癌中度大分割放射治疗III期临床试验的设计看出假设的ɑ/β比值的影响。HYPRO试验(78 Gy/39次分割vs 64.6 Gy/19次分割)对晚期正常组织(直肠和膀胱)的ɑ/β比值为4-6 Gy，这是根据动物数据得出的估计值。大分割组随后的胃肠道和泌尿生殖系统毒性更严重，3+泌尿生殖系统毒性等级更高(19% vs 12%， P=0.021)。遗憾的是，随着大分割组EQD2的升高，疾病控制也没有得到改善。这凸显在试验设计中使用动物源正常组织ɑ/β比值估计的潜在风险。 因此，准确的人体ɑ/β比值估计对于从新的大分割程序预测毒性是有意义的。表1总结了一些近期人类对晚期正常组织终点的估计。在试验设计中假设后期毒性ɑ/β比值时，最低的估计(产生最大的EQD2)是最保守的。报告大分割试验的研究人员可能考虑拟合重要终点的ɑ/β比值，以改进人类的估计。在试验设计阶段考虑这种兴趣可以使这种匹配更容易。独特的START-P和START- A乳房试验设计比较了一个25次分割的方案和两个试验性的13次分割的大分割方案，所有治疗均在5周内完成照射。这使得研究人员可以直接估计正常组织终点的和肿瘤控制的ɑ/β，而非基于OTT的差异。
修复 分割间修复时间（Inter-fraction repair time）对晚期毒性有显著影响。Nyman和Turesson研究(上述讨论)发现，与每日1次治疗相比，每日2次的晚期皮肤毛细血管扩张更为频繁(非常显著:17%与0%)，表明8小时不足以修复人类真皮毛细血管内皮的亚致死辐射损伤（insufficient for sublethal radiation damage repair in human dermal capillary endothelium.）。 修复时间被认为是半衰期;例如，5个半衰期≥95%修复（Repair times are thought of in half-lives; e.g. 5 half-lives≥95% repair）。完全修复的间隔时间不足通常是大分割、加速方案，例如HNSCC的CHART (54 Gy/36次分割/连续12天vs 66 Gy/33分/6.5周)的考虑因素[late skin telangiectasia were much more frequent with twice daily versus once daily treatment (very marked: 17% versus 0%), indicating 8 h as insufficient for sublethal radiation damage repair in human dermal capillary endothelium.]。在CHART中，尽管总剂量减少，但晚期毒性没有明显改善;Bentzen等人计算出喉水肿的修复半衰期(例如)为4.9小时。与大分割相关的是，超分馏方案的分馏足够少，使每隔一天，甚至更长时间，分娩[29]。4.9小时的修复半衰期意味着每日一次的修复间隔约为95%，而每隔一天修复的半衰期为99.9%。这必须与任何肿瘤再生因素(下面讨论)相平衡，并且是设计大分割试验的一个考虑因素。Tur- esson和James[30]认为皮肤毛细血管扩张需要40天左右的t1 /2时间。这种缓慢的修复被认为是毒性随时间减轻的一种解释，考虑到通过无核分裂图排除了再繁殖。这种细节已被证明是一个重要的可能解释，皮肤毒性在FAST-FORWARD试验[31]的等毒性设计27gy组中略高于预期。 体积和晚期毒性 与急性毒性相似，受照射的正常组织的体积在确定晚期毒性方面也很重要。IMPORT-LOW研究证实了这一点，显示部分乳房辅助放疗与全乳辅助放疗相比晚期毒性降低。这主要适用于平行的结构器官，而不是串行的，最大点剂量可能占主导地位（lies principally to parallel architecture organs, rather than serial, where a maximum point dose might dominate.）。 个体患者因素 如前所述，大分割疗法有时也成为对老年人的选择，因为老年人的考虑因素如外观考虑（metic considerations may vary）可能会有所不同。如今，在英国，对于老年患者的小细胞皮肤癌，推荐使用最大分割皮肤方案(18-20 Gy/ 1次分割)。 晚期毒性的遗传易感是一个可能迅速扩大的领域，一些研究团体正在对大量接受放疗的患者进行基因组测序(如放射基因组学联盟[Radiogenomics Consortium ],REQUITE)。通过大数据方法，如全基因组关联研究，可以确定调控晚期毒性的基因组多态性。将这样的基因组多态性纳入临床/剂量计量大数据预测模型可能会改善对正常组织毒性的预测。 大分割与肿瘤控制 EQD2与肿瘤控制 大分割治疗方案对乳腺癌和前列腺癌等肿瘤尤其有效，这些肿瘤的ɑ/β比值比典型的10 Gy假设低(如HNSCC)。较低的ɑ/β比值意味着大分割作用较大地增加了EQD2，而这对肿瘤控制至关重要（lower ɑ/β ratio means hypofractionation exerts a relatively greater increase in EQD2, which is critical to tumour control.）。在这种情况下，通过大分割可以获得治疗效果。在前列腺癌患者中，肿瘤a/b比值(1.6 Gy, 95%置信区间1.3-2 Gy)低于直肠晚期ɑ/β比值，这意味着大分割增加肿瘤EQD2的比例高于直肠晚期EQD2（hypofractionation increases tumour EQD2 proportionally more than late rectal EQD2.）。 大分割试验中非等效EQD2剂量 即使对于ɑ/β比例较高的肿瘤，如非小细胞肺癌(NSCLC)，研究的大分割方案也可能代表EQD2剂量的增加。CHISEL试验将101例不能手术的I期NSCLC患者随机分为超大分割SBRT组(48-54 Gy/3 - 4次分割/2周)和常规组(66 Gy/33次分割或50 Gy/20次分割;每天）的日程安排。超大分割(风险比0.32,95%可信区间0.13-0.77)提高无局部失效的几率，可能部分反映较高的超大分割EQD2s (88-126 Gyɑ/β=10 vs 52-66 Gyɑ/β=10)。超大分割后降低OTT对肿瘤控制的可能影响将在以后考虑。 立体定向体放疗试验中计划过程的重要性 CHISEL计划过程进一步增加了SBRT的剂量。常规治疗处方至计划靶体积(PTV)中心的100%参考点，而SBRT处方至PTV表面的70-80%等剂量线[conventional treatment was prescribed to the 100% reference point in the planning target volume (PTV) centre, whereas SBRT was prescribed to the 70e80% isodose at the PTV surface. Both had minimum PTV coverage by 95% isodose. ]。两者均有95%等剂量线的最小PTV覆盖率（Both had minimum PTV coverage by 95% isodose. ）。总的来说，这意味着SBRT PTV剂量是处方剂量的95%到140%，而传统治疗通常是ICRU建议的95-107%。临床医生应该警惕这种计划技术对肿瘤和正常组织剂量的差异。 EQD2计算的不确定性和辐射敏感性 与标准医疗组相比，CHISEL试验在超大分割组中有更高的EQD2。然而，对于前列腺癌，一个吸引人的大分割试验设计是等效应（isoeffectiveness），目的是在两组之间的肿瘤EQD2相等，而正常组织EQD2较低，从而获得治疗效果。虽然在中度大分割(如PROFIT试验)中发现了等效大分割，但在极端大分割中也发现了问题。Morton等将170例低/中风险前列腺癌患者随机分组以进行1x19 Gy (EQD2 111 Gyɑ/ β=1.5)或2x13.5 Gy ，间隔1周(EQD2 116 Gyɑ/β=1.5)的高剂量率(HDR)近距离治疗。(值得注意的是，与SBRT类似，这是针对PTV的最小剂量，PTV中存在更高的剂量[>200%]。)尽管EQD2和剂量测定相似，但单次分割的局部失效要严重得多(29%对3%)。 考虑到我们在大分割EQD2估计中依赖于线性二次模型，这个令人惊讶的结果是有趣的。实际的前列腺癌ɑ/β比值估计值是否与假设的1.5 Gy有差异?一项大型荟萃分析(n=13384)支持前列腺癌ɑ /β比值为1.6 Gy(95%置信区间为1.3-2.0 Gy)，尽管范围为1.8-6.1 Gy/分割。需要注意的是，这种ɑ/β比值估计是根据外照射放射治疗数据而不是近距离治疗数据得出的，近距离治疗数据的每次分割剂量可能较高（ this a/b ratio estimate is derived from external beam radiotherapy data rather than brachytherapy data, where doses per fraction may be higher. ）。此外，不均质的近距离治疗剂量分布使ɑ/β比值估计对剂量计算方法高度敏感。然而，如果我们接受ɑ/β比率(放射治疗分割大小敏感性)是准确的，那么我们必须考虑其他原因，以相似的EQD2剂量分割不同的肿瘤控制率。放射生物学的其他4个Rs当然可以改变有效的杀瘤剂量，例如HNSCC的再增殖（repopulation），但通过EQD2来解释其他4个Rs的情况并不常见。在这项研究中，减少再分布（redistribution）和再氧合（reoxygenation）治疗的单次分割可能带来较大的局部控制失效率。因此，我们转而考虑放射生物学的这些其他Rs及其与大分割的关系。 再分布 经过细胞周期的细胞表现出不同的辐射敏感性[Cells progressing through the cell cycle exhibit varying radiosensitivity]。分割允许在更为辐射敏感的阶段(如G2/M)有多次机会照射细胞[nation allows multiple chances to irradiate cells in their more radiosensitive phases (e.g.G2/M)]。大分割降低了再分布的作用，与单次分割治疗无关[ypofractionation diminishes the role of redistribution, with it having no relevance to single-fraction treatments]。1(vs 2)次分割前列腺癌HDR近距离治疗的再分布损失（loss of redistribution with one- (versus two-) fraction pro）可能有助于降低局部控制率。然而，如果细胞在一个单次分割内再分布可以解释25%的局部控制差异，那将是令人惊讶的（it would be surprising if redistribution of cells in a single inter-fraction interval explained a 25% difference in local control.）。 再氧合 在实验室环境中，使用光子，我们看到与乏氧肿瘤细胞相比，氧合的杀伤增强。分割放疗被认为可以在治疗过程中对最初乏氧的肿瘤细胞进行再氧合处理，增强细胞杀伤。因此，大分割可能会降低这种再氧合作用的好处;虽然已经有人提出，超大分割的采用较长的分割间隔可以改善再氧合。如上所述，单次分割治疗完全不进行再氧合可能是导致单次分割与二次分割HDR近距离治疗前列腺癌疗效降低的原因（ A total of reoxygenation with single-fraction treatment may havecontributed to the reduced efficacy with one-versus two-fraction HDR brachytherapy for prostate cancer, discussed above. ）。功能成像提供了一个评估肿瘤乏氧的机会，有可能改变放疗治疗的总剂量和每次分割剂量。 更确切地说，多个主要的放疗试验已经成功地调节了乏氧。例如，在膀胱癌根治性放疗中添加药物:BC-2001(丝裂霉素- C /5-氟尿嘧啶)[BC-2001(mitomycin-C/5-fluorouracil) ]和BCON(碳/烟酰胺)[BCON (carbogen/nicotinamide) ]。如果大分割方案确实受到再氧合时间不足的惩罚，那么结合大分割和乏氧调节的试验可能是富有成效的。最近对BCON和BC-2001的荟萃分析令人宽慰地显示，中度大分割(55 Gy/ 20次分割)比常规放疗(66 Gy/33次分割)的局部失效风险更低。 修复 同一癌症类型的病人之间的肿瘤ɑ/β比值可能不同。事实上，考虑到肿瘤内的异质性，同一个肿瘤内不同的肿瘤细胞可能对分割大小有不同的敏感性（ given intra-tumoural heterogeneity, different tumour cells within one tumour may have differential sensitivity to fraction size.）。正常组织/细胞研究表明，使用同源重组修复辐射诱导的DNA损伤会导致分割大小敏感性的丧失[the use homologous recombination to repair radiation-induced DNA damage results in loss of fraction size sensitivity]。与正常组织相似，研究表明，有p53缺陷的肿瘤对分割大小不敏感。尽管还在等待试验评估，已经有人提议使用这种肿瘤放射敏感性的基因组标志物来指导诸如乳腺癌等肿瘤的放射剂量。类似地，肿瘤部位大小敏感性的基因组标记物(例如P53/BRCA1&2)可能允许在选择剂量分割时采用个性化的ɑ/β比值，这似乎是合理的。大分割试验应考虑收集肿瘤和正常组织，以便研究基于基因的分割-大小敏感性标志物。 除了分割间修复，可能需要考虑(可能降低生物效应的)分割内肿瘤修复。由于长时间分割传递照射(例如通过CyberKnife等平台>30分钟)[In addition to inter-fraction repair, intra-fractional tumour repair (potentially reducing biological effect) may need to be considered with the use of protracted fraction deliveries (e.g.>30 min via platforms such as CyberKnife)]。 再增殖 肿瘤细胞的再增殖，已知会有助于延长放疗疗程的失败[Repopulation of tumour cells, known to contribute to the failure of protracted radiotherapy courses ]，提供通过大分割加速一个强大的动机（provides a strong motivation for acceleration via hypofractionation）。如DAHANCA 6/7和IAEA-ACC(前面讨论过)所示，纯加速改善HNSCC局部肿瘤控制。在CHISEL试验中，可能是OTT降低导致了超大分割的局部控制改善（It is possible that reduced OTT contributed to the improved local control seen with ultrahypofractionation in the CHISEL trial ）。考虑到加速再增殖直到治疗数周后才开始，再增殖在比较中等分割和超大分割方案中的相关性减弱（Given that accelerated repopulation is not thought to begin until several weeks into treatment, the relevance of repopulation in comparing moderately- and ultrahypofractionated regimens is diminished）。然而，如果考虑延长(例如每周)时间表，这可能是相关的[may be relevant if contemplating protracted (e.g. weekly) schedules]。 除了EQD2和5 Rs 放疗的EQD2和5Rs主要涉及放疗诱导肿瘤细胞杀伤的直接过程，即DNA损伤。其他辐射诱导细胞杀伤的间接方法也被提出，如血管损伤和免疫刺激。需要调用(invoke)这样的机制源于这样的建议:超大分割放射治疗后的肿瘤控制超过了单靠DNA损伤的预期（The need to invoke such mechanisms has stemmed from suggestions that tumour control following ultrahypofractionated radiotherapy exceeds that expected by DNA damage alone . ）。如果存在的话，间接细胞杀伤可能意味着线性二次模型在每次分割的高剂量下低估了肿瘤控制。然而，其他人认为标准线性二次模型可以解释观察到的肿瘤控制率，如NSCLC SBRT。此外，我们已经看到，在1vs2次分割的HDR近距离治疗病例中，与间接杀死的预期效果相反，肿瘤控制可能被线性-二次模型预测高估。鉴于这些主题最近已经被详细地回顾过了，我们将相当简短地讨论。 血管损伤 甚至在十年前，许多研究利用广泛的分析表明，大剂量的辐射(>10Gy)可以引起血管损伤，导致肿瘤细胞杀死。因此，推测这有助于超大分割放疗的疗效。 早在放疗后1天会出现血管损伤和诱导乏氧，这进一步推动了乏氧改造用于多次分割的超答分割治疗（Vascular injury and induced hypoxia appear as early as day 1 post-radiotherapy, giving further impetus to consider hypoxia modification for multi-fraction ultrahypofractionated treatments.）。 免疫介导的细胞杀死 免疫系统在放射治疗诱导的肿瘤控制中起作用的证据已经存在了几十年，但尚不清楚利用这种协同作用的最适当的剂量分割。1964年，Haddow和Alexander报道，受照射的肿瘤抗原注射增强了随后的单剂量X射线肿瘤生长延迟(irradiated tumour antigen injection enhanced subsequent single-dose X-ray tumour growth delay.)。遗憾的是，将这类研究转化为临床应用已被证明具有挑战性，这在理论上是由于大的放疗野抑制宿主免疫反应（which has been theorised to be due to large radiotherapy fields inhibiting the host immune response）。随着更紧密的剂量分布，免疫反应可能在超大分割SBRT的反应中发挥更大的作用。最近免疫治疗在全身肿瘤控制中的成功带来了许多假设，即同步免疫治疗（ concurrent immunotherapy）(例如PD-1/PDL-1抑制)可能会增强辐射相关的细胞杀伤，反之亦然（enhance radiation-related cell kill or vice versa）。尽管一些早期同时进行的III期临床试验没有成功，但更好地理解根据分割大小的不同的免疫反应中的差异的机制基础，可以使放疗-免疫治疗组合的最佳选择成为可能[Although some early concurrent phase III trials have not succeeded, a better understanding of the mechanistic basis of differences in immune response according to fraction size may allow optimal selection of radiotherapy-immunotherapy combinations]。 结论 我们希望这篇文章(piece)能让读者对支持大分割的一些放射生物学问题有一个认识。值得注意的是，我们对这些问题的理解是不完善的，所以那些进行大分割研究的人应该在他们的方法上保持保守（those conducting hypofractionation studies should be conservative in their approaches）。许多早期的大分割工作是由于资源短缺或患者因素阻碍了密集的日常治疗（much early hypofractionation work was carried out due to reasons of resource scarcity or patient factors preventing intensive daily treatments）。对于已经有令人满意的治疗方法的适应证，研究者在研究新的分割方案时必须特别小心。对于不希望接受标准治疗的患者，应考虑对其进行初步的安全性和有效性测试。此后，在确定任何新方案的相对安全性和有效性方面，没有任何方法可以替代随机试验。鉴于我们在支持大分割放射生物学方面的不确定性，我们鼓励研究人员考虑可能进一步了解我们的设计。二次随机化可能测试不同的计划或添加乏氧调节剂/免疫治疗（Secondary randomisations might test different schedules or the addition of hypoxia modifiers/immunotherapy.）。转化亚研究可能包括基因组分析(正常组织和肿瘤)，乏氧的功能成像或收集血液/组织作为免疫标记物（Translational substudies might include genomic analyses (normal tissue and tumour), functional imaging for hypoxia or collection of blood/tissue for immune markers. ）。朝着以最佳的大分割放疗为目标，在试验设计上的仔细考虑将能使得我们让对每个随机患者的贡献最大化（Careful thought in trial design will allow us to maximise the contribution of each randomised patient, towards the goal of optimal hypofractionated radiotherapy.）。 |
|
|
