原发性肝癌（HCC）的药物治疗

肝细胞癌（HCC）患者的治疗方式包括肝移植和手术切除，经动脉和经皮局部治疗，及全身治疗。为确保个体患者与最佳治疗相匹配，不仅要考虑肿瘤的分期，还要考虑患者存在的基础肝病。HCC患者临床治疗决策的制定需要多学科团队来综合评。虽然局部治疗仍然是中晚期肝癌的重要治疗方式，但近年来，中期HCC患者的治疗方式在发生转变，开始尝试对未能达到放射反应的患者早期转向全身治疗，而不是重复使用局部治疗。这一观念的转变得益于系统治疗的最新进展，以及人们越来越认识到保护肝功能对于充分利用现有治疗方案的重要性。

索拉非尼是2007年第一个获得批准用于HCC全身治疗的药物。这个里程碑之后是一系列的负面试验；仅在过去4年中，其他药物和组合才被批准用于一线和二线治疗。仑伐替尼在REFLECT研究中表现出不劣于索拉非尼的疗效，客观缓解率更高，并被批准作为替代的一线治疗药物。

在二线，3个药物在索拉非尼之后进行了测试并获得了FDA和EMA的批准：瑞戈非尼（RESORCE）、雷莫芦单抗 (REACH-2)和卡博替尼（CELESTIAL）。在索拉非尼获得FDA和EMA批准后，对安慰剂进行了测试的3种药物：瑞戈非尼（RESORCE）推荐用于对索拉非尼耐受和进展的患者，而雷莫芦单抗（REACH-2）和卡博替尼（CELESTIAL）在二线中显示出疗效。

所有上述药物都是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有不同但部分重叠的靶点谱。值得注意的是，TKI的“共同点”是它们的血管内皮生长因子受体（VEGFR）活性。越来越多的证据表明，以VEGF为导向的疗法不仅作用于肿瘤脉管系统，而且还深刻地调节肿瘤中的免疫浸润。

最近，IMbrave 150报告了VEGFA抗体贝伐珠单抗与PD-L1（程序性细胞死亡1配体1）抗体atezolizumab组合的基准结果。与索拉非尼相比，这是第一个显示出总体生存显著获益的治疗方案，现在是晚期HCC的标准一线治疗方案，Atezolizumab/bevacizumab也标志着HCC向免疫治疗（IO）组合的转变。虽然这是EMA批准的唯一IO方案，但FDA根据来自CHECKMATE-040和KEYNOTE-224的I/II期疗效数据，加速批准了二线nivolumab±ipilimumab和pembrolizumab。

根据多项研究，强烈推荐序贯全身治疗。一线REFLECT以及二线RESORCE和CELESTIAL试验的分析表明，全身治疗的中位总生存期超过20个月现在是可行的。中位总生存期可以进一步延长到何种程度，特别是在将阿替利珠单抗/贝伐单抗作为一线治疗标准后，仍有待确定，到目前为止，尚无关于仑伐替尼或阿替利珠单抗/贝伐珠单抗后二线治疗方案的数据。为了改进个体化治疗并避免不必要的肝毒性和不良事件，需要建立能够在早期指导治疗决策的生物标志物。目前，基于IO的全身治疗不仅在早期阶段作为新辅助/辅助治疗进行研究，而且在中期阶段与局部区域治疗相结合甚至替代。在全身治疗下观察到的不仅是有效的肿瘤缩小，而且还会降低肿瘤的分期，与局部治疗结合，有望实现潜在的治愈。

文献出处：Medical therapy of HCC-Journal of Hepatology. https://www./article/S0168-8278(21)00352-4/fulltext.