 PMID: 35595999 DOI:10.1007/s00134-022-06702-4  颅脑创伤（TBI）一直是世界上致死致残率最高的疾病之一。目前，临床对重型TBI患者的管理主要关注减少继发性损伤，优化底物传递与消耗之间的平衡。在过去的几十年里，多模态监测已广为应用，临床指南针对病理生理紊乱给出了多条可能使病人获益的建议。虽然其中大多数建议尚无高质量RCT证据的支持，但是指南构建出一个知识框架，有利于治疗的标准化和新疗法作用的评估。过去十年间，TBI整体管理得到了进一步研究，纳入了血液动力学、呼吸、炎症或凝血障碍的诊断和治疗。TBI患者康复轨迹变化性很大。大部分恢复发生在TBI后的头几个月，但后续患者的情况也可能出现明显的变化。对中重型TBI患者来说，神经功能预后的预测很难，临床医生要警惕自证预言的风险。本篇综述对目前ICU内成年中重型TBI患者的临床管理方法和长期预后情况进行了总结。 第一小时内 最初复苏目标  表1. 最初复苏目标 TBI早期管理始于受伤地点，持续至创伤室。根据病情对患者分类，决定是否将之转运至神经创伤中心。在院前和院内早期阶段，治疗的主要目的是避免继发性脑损伤（特别是脑灌注不足、缺氧和出血）（表1）。 多项研究报道了低血压TBI患者的神经功能预后较差。其中一篇研究显示低血压（< 90mmHg）与较差的预后相关。有研究显示院前最低收缩压在较大的范围内（40–119 mmHg）与受伤严重程度调整后的死亡率呈线性关系，即越低，死亡率越高。对于血压控制的目标值，不同指南间有所差异。一篇欧洲指南推荐平均动脉压（MAP）控制在80 mmHg以上。另外两篇指南推荐对50–69岁的患者，收缩压（SBP）控制在100mmHg以上；对于15–49岁和> 70岁的患者，SBP控制在110 mmHg以上。早有研究建议评估脑血管自动调节能力（如通过TCD测量MCA舒张期流速和搏动指数）以个体化地调整血压控制目标，但是否应该实施一直存在争议。大脑灌注也受动脉二氧化碳分压（PaCO2）的影响，无论是高碳酸血症和低碳酸血症都应该避免。如果患者接受了插管，就应该监测潮气末二氧化碳分压(ETCO2)，初始应控制在30–35 mmHg，得到血气分析结果后再进行相应调整。 低氧血症（SpO2 < 90%）是否出现和持续时间都与死亡率和功能预后明显相关。所以，将SpO2维持在90%以上也是一项早期复苏的目标。 最后，及时止血，维持血红蛋白（Hb）> 7 g/dl，并迅速逆转抗血栓药物的作用。这对患者的治疗也非常重要。有报道称氨甲环酸可以改善多发伤，包括中重型颅脑创伤患者的死亡率和转归，后面我们会再讨论。 ICU内管理 颅内压（ICP）增高的管理（包括监测的指证） ICP监测在TBI治疗中处于核心地位。对所有重型TBI，都应考虑进行ICP监测。ICP监测装置可分为脑室内导管和脑实质内装置两种。前者价格较低，容易获得，能够进行脑室外引流；后者结构简单，维护成本低，并发症发生率较低，但是价格较高。  图1. ICP插入位置示意图│TeachMeSurgery (2020) 随着时间的发展，ICP监测的适用范围和管理方法不断改变。目前学界对ICP监测是否应该设立一个固定的阈值存在争议。在第四版脑外伤基金会指南中：“建议使用ICP监测信息来管理重型TBI患者，以降低住院和伤后2周的死亡率”（IIB级证据）。该指南推荐ICP阈值设定为22 mmHg。在世界各地，ICP监测的使用仍然存在相当大的差异，甚至同属同一地理区域或收入类别的医疗中心也是如此。Synapse-ICU纳入了42个国家的146个ICU，55%的患者接受了ICP监测。接受ICP监测的患者(441/1318 [34%])的6个月死亡率低于未接受监测的患者(517/1049 [49%]; p < 0.0001)，尤其是在至少有一个瞳孔无反应的患者中（HR 0.35，95% CI 0.26–0.47; p < 0.0001）。接受ICP监测的患者的中位治疗强度等级（TIL）高于未监测的患者(9 [IQR 7-12] vs 5 [3-8]; p < 0.0001)，并且TIL增加1分即与死亡率降低相关（HR 0.94，95% CI 0.91–0.98; p= 0.0011）。 颅内占位的及时发现和手术清除非常重要。仔细的临床观察和反复的CT扫描可以挽救患者的生命。根据西雅图脑损伤共识会议指南(SIBICC)，颅高压应进行分层管理。如图2所示，我们对SIBICC流程图稍稍进行了修改。第0层是所有ICU内ICP监测患者应达到的基础管理水平。如ICP继续升高，则采用第1层的方法。多数病例在第1层可以控制住ICP，一个基本的原则是“尽可能使用最低的治疗层级”。如第1层方法不能控制ICP，那么进一步采用第2层方法，包括评估脑血管自动调节能力和根据具体情况调节CPP控制目标。至于第3层治疗手段，要慎重考虑，因为这些方法风险很高，包括去骨瓣减压、高剂量的巴比妥类药物和亚低温治疗等。  图2. 处理ICP的流程图（改编自SIBICC指南）。首先根据起始ICP和PbtO2（如果有脑氧监测的话）是否处于正常范围内，处理策略可以分为不同的四种。Tier 0，即最基本的管理方法，未于本图中呈现。因为对所有进行ICP监测的ICU内患者，都应施行这些方法。Tier 0中镇静镇痛的目标是舒适和呼吸机耐受，温度管理的目标是避免发热，CPP保持在60 mmHg以上。较低的层级中的方法并发症风险较低，因此一般应优先应用。一个层级中的治疗方法被认为是同等的，根据患者的个人特征和医生的判断来选择其中一种或多种方法。如果当前层级的治疗方法效果不好，应考虑采用更高层级的治疗方法。A ICP低于阈值时，通常不需要对之进行处理，除非在较高的颅内压-时间负担，也就是说颅内压长时间维持在较高水平，因为这种情况与较差的预后相关。因此即使ICP未超过阈值，也可考虑进行治疗。B ICP正常但存在脑缺氧的重型TBI处理流程。C ICP过高且存在脑缺氧的重型TBI处理流程。D ICP过高但脑氧正常的重型TBI处理流程。每次提高治疗层级前，应重新评估患者的颅内、外生理状态，是否存在容易纠正的问题，以及之前不考虑手术的颅内占位现有无手术必要。 当需要采用第1层级以上的方法时，应该考虑同时进行辅助性的监测，如脑组织氧分压（PbtO2）。每在升级层级之前，应重新判定ICP持续升高的原因，排除一些明显且易处理的原因，如镇静不足或通气不足等。此外，重复CT检查也是一个应予以考虑的备选项。 此外，我们应该认识到TBI的病理生理机制远不止ICP增高。在控制ICP以免其引起缺血或机械性损伤时，原发性脑损伤及其他病理生理过程如炎症、兴奋性毒性等并未得到控制。目前正在研究根据伤情，个体化地制定ICP控制目标。22 mmHg的目标可能在未来会改变，一项基于CENTER-TBI数据的研究显示18 ± 4mmHg的ICP与较差的预后相关。另外也注意到，颅内压升高引起继发性脑损伤不仅取决于是否超过某个阈值，还取决于升高的时间长度。临床医生也应该注意到这一点来决定是否升级ICP干预措施。 脑灌注压（CPP）——血流动力学管理 CPP，是MAP与ICP之差，是TBI治疗中一个关键的治疗目标。一方面，CPP是观察大脑氧气和底物传递的重要指标，及时处理不合适的低CPP能减少大脑低灌注情况。另一方面，CPP过高可加剧病灶周水肿，因此预防过高的CPP同样重要。对于脑血管自我调节功能完好的TBI患者，CPP升高和降低时，脑血管分别自动收缩和扩张。尽管血压变化导致的脑血流量变化小，但是对于一个容积固定的颅腔来说，脑血液容量的微小变化即可引起ICP的明显变化。既往许多研究试图通过患者人群CPP和结局的关联性分析得出一个CPP范围，实现避免CPP过低和过高的害处，但最后得出的结论有许多矛盾之处。较早的指南建议将CPP目标值设定为70 mmHg，随后考虑到心肺并发症的风险将之下调至60 mmHg。现在指南推荐的CPP目标值在60 ~ 70 mmHg间，并提及最合理的CPP目标值应结合患者的年龄和脑血管自动调节能力来设定。虽然已有许多人建议根据神经监测参数设定个体化的CPP目标值，但这种说法目前尚缺乏RCT试验的支持。其它一些生理指标也进行了研究，如PbtO2、压力反应性指数(PRx)。这些指标目标值的设定主要基于检测值和结果之间的回顾性关联分析。在COGiTATE试验中，干预组每4h将CPP目标值调整为根据PRx算得的最佳CPP值（CPPopt），结果未能显示这样做法优于常规（即CPP目标值为60 ~ 70 mmHg），但应该是安全可行的。未来也许能在该试验的基础上做进一步探究。 SIBICC指南尝试将多模态监测数据（ICP、PbtO2和血管自动调节状态）统统导入某个算法来得到一个决定性的目标值。MAP升高试验，是诱导MAP升高，记录前后临床表现和神经监测数据的试验。它虽然有助于更多地表现出患者的生理状态，但也会增加不必要的风险，而且这种试验尚未有临床证据支持。 一般来说，要达到CPP目标值，就要降低ICP或升高MAP。临床实践中，如果ICP过高，最好先采用降低ICP的措施。这些措施已于上文介绍过，而升高MAP的措施也有多种。但对于TBI人群，改变液体负荷和使用血管活性药物的优劣尚不清楚，血管活性药物的选择也不明确。常规的早期使用升压药可能会掩盖复苏不足。虽然危重患者容量状态的评估很难，但建议在开始使用升压药物之前评估容量状态，用后也应定期评估。另外，容量反应性试验可能导致容量过负荷，这是一种不好的现象因为研究显示轻度的液体失衡也与更差的预后相关。另一方面，也应避免低血容量。静脉补液的选择将在下文讨论。 在这种情况下使用哪种血管升压药较好？现在还没有明确的答案，但去甲肾上腺素应该是最常用的强心药。虽然心输出量与大脑灌注独立相关，但很少对其进行监测，MAP仍然是最常见的TBI循环监测和控制目标。为升高CPP，临床中有多种升压药可选择（去甲肾上腺素，去氧肾上腺素，多巴胺和血管升压素），但是哪个药比较好，这方面还缺乏证据。相比去甲肾上腺素，多巴胺升高CPP的效果更加不确定。血管升压素类药物（如特利加压素）应谨慎使用，因为有发生低钠血症（可继发脑水肿）和血管过度收缩的风险。考虑到维持CPP的重要性，强心扩血管药如磷酸二酯酶抑制剂如无必要最好不用，必须使用时建议与缩血管药物联用。当需要升级缩血管药物时，应进行一次彻底的血流动力学检查（包括超声心动图或侵入性监测），同时考虑是否存在相关的脓毒症或垂体-肾上腺功能不全。 目前CPP管理策略主要还是基于专家意见，希望未来的临床试验能为这些策略提供证据支持。另外值得注意的是，CPP管理的一些基础问题，比如MAP测量的位置（心脏vs.外耳道水平），还存在不一致。需要明确的是，计算CPP，应取Monro孔水平的MAP和ICP，即外耳道对应的水平。 多模态监测的目标和管理 监测更多的生理参数能够为TBI患者临床决策提供更多的信息。有时，根据多模态监测信息能更细致合理地调整ICP和CPP目标值。但是目前在应用多模态监测上，有很多不同的用法。这是因为这方面目前还没有多少临床试验，这些检测是否弊大于利？是否能改善患者预后？目前还都不清楚。因此现在还无法明确辅助监测的适应证，但是我们认为多模态监测主要是为了弄清楚ICP升高的发生机制（如缺血、充血、水肿、脑脊液动力学紊乱）和损伤机制（如低灌注、脑疝）。此外，神经监测可以帮助我们选择合适的神经保护治疗、确定哪些患者可以从某些治疗中获益，或深入了解重型TBI后尚未完全了解的潜在病理生理过程。表2总结了目前建议的一些神经监测参数的目标值。  表2. 提出的一些神经监测参数的目标值 脑组织氧分压监测 非侵入性脑氧分压监测设备不推荐在TBI患者治疗中使用，但侵入性氧分压监测正成为仅次于ICP监测的第二大监测项目。脑氧合水平取决于氧的传递、扩散、消耗和代谢的复杂相互作用。PbtO2低于20 mmHg与较差的预后相关。BOOST-II试验证明结合ICP和PbtO2的方案是安全可行的。基于ICP和PbtO2正常与否，患者一开始的情况可分为四种，并影响后续的治疗方案（如图2）。 目前研究TBI低PbtO2治疗方案的RCT试验主要有三个：后续的BOOST-III试验（NCT03754114），澳大利亚和新西兰的脑氧神经监测评估试验（BONANZA）（ACTRN12619001328167p）和法国OXY-TC试验（NCT02754063）。 脑微透析 脑微透析技术能测量脑组织中的小分子质量物质（葡萄糖、乳酸、丙酮酸、甘油、谷氨酸），可用于诊断神经低血糖、能量代谢危机、脑缺血或兴奋性中毒。它们是死亡的独立预测因素，有时是颅高压发生的预兆。2014年一份专家共识总结了在临床实践中实施微透析的建议。然而，这项技术的使用仍然局限于学术中心，主要是用于病理生理学研究，而不是作为一项临床工具。从这个角度来看，值得一提的是，脑微透析还可以用于测量神经元/轴突的蛋白（神经微丝蛋白轻链NFL、tau）和神经胶质激活或血脑屏障功能障碍蛋白（胶质纤维酸性蛋白，GFAP），在脑损伤演化机制的研究中可能有重要的应用价值。 瞳孔测量 连续评估瞳孔大小和反应性是脑外伤患者神经系统查体的基本组成部分。目前这项操作大多是由护士或医生手动使用小手电完成的，既不能量化，操作人员间也有较大的差异。 利用红外发光二极管和数码相机，能自动、量化、客观地测量瞳孔各项参数，包括大小、收缩变化和潜伏期、收缩和扩张的速度。 自动瞳孔测量在TBI患者中有多种应用价值。首先，作为一种更准确、精细的测量方式，它能减少瞳孔功能评估的错误，更早地发现神经功能恶化和神经并发症。其次，Neuroptics NPi-200装置提供的参数——神经瞳孔指数(NPi)与ICP间存在相关关系，NPi < 3提示存在颅高压（ICP > 20 mmHg）。最后，一项正在进行的多中心研究正在评估瞳孔测量是否可以用于预测TBI患者的神经功能预后。 脑超声检查 TBI中，经颅彩色双功能超声（TCCD）可能是一种可用于检测颅内出血、中线偏移、脑积水和脑血管改变的床边工具。 超声检查可用于估计是否存在颅高压，但要替代有创监测还不够准确。视神经鞘直径(ONSD)超过6毫米(使用至少7.5 MHz的高频探头测量视网膜后方3毫米处)，表明颅内压增高。对大脑中动脉(MCA)血流速度进行波形分析，如发现舒张期流速低或搏动指数高，应怀疑ICP升高。当没有有创监测，存在相关禁忌症或有创监测数值位于交界区，这些方法有助于判断患者是否出现颅高压或有发生颅高压的风险。 脑电图（EEG） TBI后常发生惊厥和非惊厥性癫痫。它们是神经功能恶化的常见原因之一，但常常未能及时发现并处理。因此，采用连续或间歇脑电图监测是很有用的，SIBICC指南也建议将其作为层间评估方法之一。此外，侵入性电生理监测可以识别出皮层扩散性去极化，高达50%的TBI患者存在这种情况，它与不良预后相关。 颅外并发症 呼吸系统管理 TBI治疗中机械通气参数的设置十分重要。由于大脑和呼吸动力学存在紧密联系，机械通气影响CPP、静脉回流、血管舒张性和氧气传递。不当的机械通气可引起继发性脑损伤。呼吸机相关性肺炎(VAP)等肺部并发症在TBI患者中较为常见，高达30%的病例合并有肺部并发症。肺保护策略(LPS)，尤其是低潮气量和低平台压，可能对TBI患者有益(表3)，即使它们有增加PaCO2和ICP的风险。呼气末正压通气（PEEP）有助于提高氧合、促进肺泡复张和改善通气灌注不匹配，在维持血流动力学稳定、避免肺泡过度膨胀的情况下，可安全应用于TBI患者。肺复张方法（Recruitment manoevers）、俯卧位和其他补救疗法的作用还不太确定，因为它们对ICP和CPP会产生不利影响(表3)。所以使用这些方法前，应在个体情况的基础上多学科地评估患者的风险和获益。目前有报道，一部分病人中使用了体外系统（体外二氧化碳去除或体外膜肺氧合），但是考虑到颅内出血的风险，这些患者只接受了最低剂量的抗凝药物或未进行抗凝。 TBI机械通气的核心目标是避免缺氧和高氧。目前的指南建议TBI患者PaO2的最佳目标范围为80 120 mmHg。同样，也应避免高碳酸血症(颅内压无升高时的最佳目标为35 ~ 45 mmHg)。Neurosurgery的第四版重型TBI管理指南建议轻度短期低碳酸血症可用于辅助治疗顽固性颅内高压，但一项CENTER-TBI的二次分析显示更频繁的使用过度通气（PaCO2 < 30 mmHg）不影响患者预后。总之，在设置TBI的机械通气参数和目标时，需要平衡脑保护和肺保护。PbtO2监测有助于重症医生更好地调整PaCO2和PaO2。  表3. 呼吸系统管理概览 液体和输血管理 TBI标准液体管理的目的是维持正常的血流动力学状态。正确的液体管理依赖于对多种生理参数的有创或无创监测，包括动脉血压、液体平衡和尿量，必要时还包括静脉血氧饱和度、血乳酸、心输出量和其他血流动力学指标。维持和复苏首选晶体液，不推荐使用低渗液和白蛋白。高渗盐水作维持和复苏液并未显示出优于生理盐水或平衡液之处。关于颅高压的控制，选用甘露醇还是高渗盐水尚未有定论。大多数试验中，这两种高渗溶液在降低颅内压方面疗效相当。对此，一项多中心比较性试验正在开展（ISRCTN16075091）。 红细胞输注（RBCT）一般来说是安全的，但极少数情况下也会发生免疫、溶血，或感染方面的并发症。对红细胞输注要达到的血红蛋白阈值存在争议，已有的临床试验结论有矛盾之处。在EPO Severe TBI试验中（n = 200），Hb阈值10 g/dl组相比7 g/dl组在6月神经功能上未获得较好的结局。而在另一项规模较小的可行性研究中（n = 44），大量输注组（如Hb < 9h/dl，则输注）结局（住院死亡率和6月神经功能状态）优于限制性输注组（如Hb < 7h/dl，则输注）。这一矛盾也体现在各ICU间做法的不一致上。在更大规模的随机试验结果尚未出现前，重型TBI患者红细胞输注的决策最好还是基于患者个体全身和大脑生理状态，尤其是多模态监测的参数。 肾脏并发症 急性肾损伤(Acute kidney injury, AKI)发生于颅脑创伤后早期，约10%的患者发生AKI，其中20%为常需要肾脏替代治疗的重度AKI。AKI是患者死亡和长期神经功能不良的独立决定因素，而且重度AKI与气管切开和住院时间延长有关。AKI的发生存在许多危险因素，包括慢性肾病和糖尿病等，其中甘露醇的使用和高氯血症可能是主要的可控因素。以预防TBI后AKI为目的的治疗策略是否也能改善远期预后还有待进一步研究。 在肾损伤的另一面，肾脏清除能力增强在神经危重症和创伤患者也很普遍，对这种病人要特别注意亲水药物，尤其是抗生素的剂量。 营养和血糖控制 虽然临床前的神经生理学数据让人心头一热，但并没有确凿的证据表明营养干预能改善颅脑创伤的预后。所以，目前营养干预的主要目标还是预防营养相关的损害。与晚期肠内营养(EN)和早期开始肠外营养（PN）相比，48小时内肠内营养可能降低感染发生率，但不能降低死亡率。如果因胃排空延迟患者肠内营养量有限，尤其是对于接受低温疗法的患者，不需要过于关注。因为肠内营养量降低很可能是适应严重疾病和低温下较低的代谢率的一种表现。 标准EN制剂提供的少量微量营养素可能不能补偿其早期损失或发病前就存在的缺乏。特别是在昏迷患者中，微量营养素缺乏的临床特征很容易被忽视。但尚无研究比较脑外伤后早期给予大量微量营养素和针对性补充的策略。 关于血糖控制的指导建议在过去的几十年里一直在变化。鲁汶大学开展的一项标志性RCT的亚组分析显示，严格的血糖控制策略（TGC）改善了63例孤立性TBI患者的短期和长期预后。一项纳入7项RCT (N=1013)的Meta分析显示，TGC尽管会增加低血糖发生率，但对新发感染的发生、ICU住院时间和长期神经系统预后有积极影响。然而，这些试验大多在2011年之前进行，早期就进行大量EN和/或PN。与上述结果相反，对NICE-SUGAR研究中391例TBI患者进行的亚组分析显示，强化控糖策略（血糖< 6 mmol/L或106 mg/dl）相比常规控糖策略（血糖< 10 mmol/L或180 mg/ dl）除低血糖发生率更高外，未对患者结局产生明显差异。一项对10项RCT (N=1066)的Meta分析显示，强化控糖与严重低血糖风险增高相关，但也降低了不良神经转归的风险，但没有降低死亡率。基于这些研究，很难建立一个通用的血糖指标，TGC可能只应在能够进行强化控糖同时能避免低血糖的中心进行。而在其他地方，为避免低血糖，将血糖控制目标定在10 mmol/L（180 mg/ dl）应该不会有什么大问题。 早期活动和康复 对于无脑外伤的危重患者，ICU内早期活动是安全、可行的，并能带来更好的神经功能和认知结果。而对于TBI患者及其他原因引起的脑损伤患者，其ICU早期活动的研究还很少。目前尚无随机对照试验的证据支持早期“头抬起来的”活动，但已有观察数据显示其可能有益，还有一项小型前瞻性试验已证明其可行。 重型TBI后的康复转诊在不同的医疗保健系统内和系统间仍然存在巨大的差异，使我们难以确定早期康复转诊的最佳轨迹和适应症。根据2015年Cochrane的一项分析，TBI后早期康复的益处有限，但是更密集的项目可能与更早的功能恢复有关。 凝血障碍 创伤性凝血障碍（TIC）是一种复杂的多因素止血失败。25%的严重创伤患者发生TIC，患TIC者并发症发生率身高，死亡率升高四倍。TIC在创伤后马上发生，以低纤维蛋白原血症、纤溶亢进、系统性凝血障碍（前期低凝后期高凝）、内皮功能障碍、血小板消耗和功能障碍为特征。初期的治疗目标主要是止血（大部分患者出血点主要位于颅外）和处理“致死三联征”——凝血障碍、酸中毒和低体温。所有存在出血的多发伤患者应尽早给予氨甲环酸，最好在3小时内。CRASH3试验显示，对于TBI，在前3小时内给予氨甲环酸(TXA)可降低孤立性轻中型TBI（GCS 9-15）患者TBI相关死亡率，但对重型TBI患者无明显效果。此外，一项纳入了9项RCT（包括CRASH3）14747例孤立性TBI患者的系统性回顾显示氨甲环酸未能改善患者死亡率（即使血肿扩张程度有所减少），但也没有发现不良事件风险增加。因此，TXA不适用于孤立性重型TBI，但在轻中型TBI中可考虑在3h内使用。 及时、平衡地使用血液成分制品和复苏液体、损伤控制性手术、包括粘弹性测试在内的凝血功能检测、早期血流动力学监测以保持液体平衡，可实现早期、有针对性的止血复苏。这在TBI治疗中尤为重要，因为颅内出血性病变的进展极可能危及生命。TBI患者凝血功能障碍的治疗策略与颅外损伤相同，但也有一些专家主张维持更高的血小板计数（> 100 G/L）。早期经验性1：1：1输血在TBI治疗中很重要。最近的一项随机对照试验显示，TBI患者中在院前接受早期血浆治疗的（尤其是存在颅外损伤的），死亡率较低。 TBI是静脉血栓栓塞(VTE)的独立危险因素。高凝状态是由过量生成的凝血酶和炎症导致的。在高凝状态早期，低分子肝素（LMWH）使用前，应使用间歇性气压治疗预防静脉血栓栓塞。24 ~ 72小时后，一旦成功止血，只要反复的神经影像学检查没有血肿进展的证据，低分子肝素很可能就可以安全地使用，并不会增加出血的风险。目前低分子肝素治疗启动时间上差异很大，早的第1天就开始了，迟的要到第7天。 炎症 凝血和炎症是相互关联的过程。TBI所致炎症反应可引起继发性脑损伤。图2展示了急性损伤相关的炎症级联反应，它能引起脑损伤恶化和颅外并发症。此外，损伤后急性期和持续数年的慢性期都存在复杂的多抗原反应；抗髓磷脂相关糖蛋白（MAG）IgM自身抗体的急性升高与较差的预后相关。MAG-IgM的持续存在与慢性神经微丝轻链水平相关，后者是轴突损伤的标志，与白质神经退行性变有关。目前对这种反应的机制尚不完全清楚，迄今为止，针对炎症级联反应的特异性治疗也仍未开发成功，相关研究仍然任重道远。 发热是TBI患者常见的症状，高达79%的患者出现发热。发热可能是感染的表现，也可能是由中枢性体温调节紊乱所致。感染治疗虽然超出了该综述的范围，但显然是非常重要的。在ICP控制外，进行体温管理以避免发热或严格地维持正常体温可能具有神经保护作用，目前这方面尚无干预性试验研究这种方法对患者预后的影响。除非存在低血压，否则PbtO2值在发热期间似乎不受影响。  图2. 脑外伤后急性炎症反应。局部炎性过程始于血管内免疫促炎性和凝血级联反应。这激活了一系列事件，导致血脑屏障破坏、脑实质巨噬细胞和中性粒细胞浸润、小胶质细胞激活和其他外周免疫细胞募集。局部炎性反应透过受损的血脑屏障进入体循环，引起外周器官功能障碍。 长期预后 希波克拉底曾道“No head injury is too severe to despair of, nor too trivial to ignore”，时至今日，这句话依然让人受用。在临床实践中，有的病人刚刚还在说话，转眼就不行了，而有的病人病情严重（GCS 3 ~ 5），最后却奇迹般地恢复。所以一定要慎重考虑是否在早期就停止治疗。ICU内死亡的TBI患者中，86%是在停止生命维持措施后死亡的，约半数患者在伤后72小时内停止治疗。在这种情况下，一定要警惕“自证预言”的风险。具体来说，医生预计患者预后很差而停止昂贵的生命维持措施，但如果再坚持一段时间，这个患者有可能逐渐康复。尤其是目前还没有准确的预测模型，取消生命维持措施的决定一定要三思而后行。 病理生理学认识的进步可能会改进预后模型，而大数据和计算机科学的日益发展为开发比医生临床经验准确的预后预测模型铺平了道路。这种估计可用于为患者及其亲属提供关于预期结果的客观信息，在临床试验对患者进行分层，支持医疗决策和制定护理质量标准。在利用基线特征预测预后上，IMPACT和CRASH预测模型是稳健的，并已得到广泛的外部验证，但也只能解释结局中35%的差异。目前的任务是更新模型以进一步适应当前临床实践，并探索其他因素的预测价值，如血液生物标志物、CT和MRI的信息、脑电图等等。例如，MRI显示双侧丘脑或脑干水平较深病变，增加神经预后不良的风险。病灶的精确定位很可能具有重要意义；背侧脑干的病变似乎比其他部位的脑干病变具有更强的预测性。MRI弥散成像能够检测传统序列上看不到的脑灰质和白质的隐性结构损伤，有希望用于预测重型TBI昏迷患者苏醒可能。结合机器学习技术的脑电图已经能够识别昏迷患者的大脑激活和反应，这可能用于指导康复干预。损伤后星形胶质细胞和小胶质细胞会分泌一些血液生物标志物，包括NFL和GFAP，它们与CT上显示的损伤负荷相关。NFL峰值（~ 10天到6周）与中重度TBI患者1年白质神经退行性变程度和功能预后相关。 在过去的几十年中，老年TBI患者的比例有所增加。独立于年龄，衰弱与不良结局的风险增加相关。近年推出的CENTER-TBI虚弱指数有助于对老年患者进行分层。 ICU会记录大量的临床数据，可考虑采用更复杂的预后模型来预测生理功能紊乱，如颅内压升高。如果能在这些生理功能紊乱尚未有相应的临床表现前就能准确预测，那么医生就能在达到临界阈值之前开始治疗干预。研究者建议，未来的研究应该集中在动态预测模型上，随着时间的推移，能不断纳入新的信息。对于高维数据集，机器学习领域的先进计算方法提供了有力的工具。 TBI：一种慢性疾病？ 大多数TBI的恢复发生在头几个月，基本是在头两年。然而，即使在受伤20年后也可能出现实质性的变化。患者的康复轨迹存在着相当大的变化，其状况在伤后数月至数年间都可能出现好转或恶化。因此，在利用患者预后预测工具为患者个体制定治疗方案时，医生要注意到患者病情可能发生意料之外的变化。 虽然预后很大程度上取决于TBI一开始的严重程度，但是最近的文献表明，即使是轻微的损伤也可能带来严重的长期影响。不完全恢复通常定义为格拉斯哥预后扩展评分(GOSE)低于8分，因为这意味着患者没有完全恢复正常生活。一项研究显示，在能接受CT检查的轻型TBI（GCS 13 ~ 15）患者中，60%在伤后6月的GOSE低于8分。即使在急诊科的门诊病人中，大约有三分之一的患者在6个月时的GOSE小于8分。由于大多数TBI为轻型，这些发现提示轻型TBI会带来巨大的社会经济负担，而现有的卫生保健服务往往不能充分解决这一问题。此外，针对轻型TBI患者神经功能结局和脑震荡后症状持续时间的预测模型特别不精确，需要进一步完善相关终点和预测因素。 TBI后的长期后果还包括癫痫和卒中等神经系统疾病的风险升高。此外，TBI还与认知缺陷有关，常常会影响执行功能、工作记忆，导致慢性退行性过程。痴呆也比较常见，即使明显轻型的TBI患者中也会出现痴呆，而对于反复脑震荡的患者，痴呆风险明显升高。这一点得到了长期神经病理学研究的支持，并由此可认为TBI是一种慢性疾病，会对幸存者造成终生影响。 神经修复治疗：实验性疗法 TBI后神经修复治疗还在实验性阶段，目前的研究方向主要有：神经发育的重新唤起机制、利用细胞疗法和基因疗法将有害的局部微环境改造为有益以及适应性可塑性。在所有细胞疗法中，间充质干细胞（MSC）是最有前景的。临床前研究证明MSC有助于获得良好结局。临床研究还处于起步阶段。第一项研究同种异体改造MSC脑内置入对慢性运动障碍TBI患者的II期临床试验初步显示了该疗法对运动障碍的有效性。MSC是免疫豁免细胞，因此来源于供体的MSC细胞应该可以存起来，在TBI患者需要时直接取用。 成分类似于脑组织细胞外基质（ECM）的脱细胞支架也愈发受到关注。硫酸软骨素（CS）是ECM的主要成分，也是大脑中生长因子信号传导和神经干细胞稳态的关键调节因子。最近的研究表明，工程CS (eCS)基质可以增强TBI后的脑修复。最近的研究表明，工程CS (eCS)基质可以增强TBI后的脑修复。此外，载有神经营养因子的eCS基质植入物可促进血管生成，支持突触稳定，促进认知恢复，可能是促进TBI修复的一种合理方法。 TBI后的自发修复过程受内源性的生长相关因子刺激，可能持续数周。但是这一过程远不足以对抗TBI损伤的进展。因此，为损伤的脑组织提供恢复、替代或再生的环境以及免疫细胞是重要的治疗靶点。 结论 过去的十年里，颅脑创伤的治疗方式发生了很大的变化，从单纯的教条式的ICP管理，到越发多模态的管理。新的治疗方法帮助我们发现病理生理紊乱，从而能给与相应的治疗。对病理生理机制还需要进行进一步研究，量化时间关系和各种因素的相关性。此外，TBI全身并发症，如高凝状态和营养不良的处理也逐渐成为标准治疗方案的一部分。目前许多推荐的干预措施仍然缺乏来自随机临床试验的证据支持。但是现有的指南为我们提供了治疗的框架，有助我们加深对新疗法的理解并确定其地位。 袁聪 复旦大学八年制医学在读博士，导师胡锦教授。 |
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