肝门部胆管癌临床认知的争议与焦点

肝门部胆管癌临床认知的争议与焦点

王向　张永杰

｛海军军医大学东方肝胆外科医院胆道二科｝

肝门部胆管癌是胆道恶性肿瘤中最常见的类型，约占50%，其整体预后差，治疗手段匮乏。根治性切除是其唯一可能治愈的方法，然而术后5年生存率仅约30%，有淋巴结转移者（约35%）术后5年生存率更是不足10%[1,2]。近年来，关于肝门部胆管癌的临床认知、诊断及治疗策略有了较大进步，但仍存在争议和焦点问题，值得进一步探讨商榷。

一、"hilar"是否等同于"perihilar"？

在英文文献中，"hilar cholangiocarcinoma"和"perihilar cholangiocarcinoma"均用于表示肝门部胆管癌，但细究起来，两者并不完全等同。肝门部胆管在解剖上包括了肝总管、左右肝管及其汇合部。"hilar cholangiocarcinoma"特指在解剖学上病理起源于肝门部胆管的肿瘤。"perihilar cholangiocarcinoma"则泛指累及肝门部胆管的肿瘤，是一类疾病的总称，既包括病理起源于肝门部胆管的肿瘤，还包括病理起源于肝内二、三级大胆管、但向下侵犯了肝门部胆管的肝内胆管癌。

周围型和中央型肝内胆管癌的临床病理学特征及生物学行为不同，治疗及预后差异较大。但中央型肝内胆管癌合并肝门部胆管侵犯应如何归属尚无统一认识，这也导致肝门部胆管癌的流行病学、临床分期及预后研究等相关数据存在较大的异质性。1965年Klatskin报告的13例肝门部胆管癌中，3例肝内胆管癌侵犯肝门部胆管[3]。Nakeeb等[4]和Nimura等[5]学者认为因两者手术方式相近，肝内胆管癌侵犯肝门部胆管可归为肝门部胆管癌。而Seyama等[6]认为，肝内胆管癌侵犯肝门部胆管不应归为肝门部胆管癌。第8版的AJCC肝内胆管癌分期系统尽管意识到了该问题，但仅指出两者难以区分[7]。日本肝胆胰学会在两者解剖学分界上初步达成了共识，他们以P点（门静脉右后支起始部）和U点（门静脉左侧矢状部）来定义肝门部胆管癌的近端胆管边界，并进一步根据瘤体中心和P点、U点的关系来定义肿瘤类型：如瘤体中心位于P点和U点之间则被视为肝门部胆管癌，若超出则被视为肝内胆管癌[8]。但该建议仅基于临床经验和多中心共识，缺乏更深入的研究证据。

相比于肝门部胆管癌，肝内胆管癌伴肝门部胆管侵犯的患者通常较晚出现梗阻性黄疸，但合并血管侵犯、肝脏或淋巴结转移的比例更高，手术范围通常更大，R0切除率相对较低。已有多项研究结果表明，肝门部胆管癌的整体预后要优于肝内胆管癌伴肝门部胆管侵犯。然而，Ebata等[9]曾利用AJCC第6版分期系统比较这两种肿瘤，同一临床分期的患者在组织学等级、神经侵犯和生存预后等方面并无差异，他们认为二者可统一归为"perihilar cholangiocarcinoma"。但该研究中尚有难以回答的疑点，如在pT4期的数据中，肝内胆管癌伴肝门部胆管侵犯出现淋巴结转移的比例高于肝门部胆管癌（75%比51%，P=0.015），且分期后的各组例数普遍较少，影响了证据质量。

事实上，目前的临床病理学分期与分子病理学研究有矛盾之处。假如将肝门部胆管癌和肝内胆管癌侵犯肝门部胆管进行区分，后者应参照肝内胆管癌的TNM分期，则全归为T4期并对应于Ⅲb期，有人为提高分期之嫌（肝门部胆管癌鲜有T4期患者）；有初步研究结果提示，中央型肝内胆管癌和肝门部胆管癌具有相似的分子病理学特征，如细胞起源均为胆管周围腺体，均有较高比例的SMAD4丢失和MDM2扩增[10]，但若仅以此作为分类依据，则提示无论有无肝门部胆管受累，中央型肝内胆管癌均可归为肝门部胆管癌，这又与临床认知不符。我们认为，目前暂将肝内胆管癌合并肝门部胆管侵犯与肝门部胆管癌加以区分是符合临床实际的，利于更加准确地进行术前及预后评估，利于探讨中央型肝内胆管癌是否应有独立的TNM分期，也利于进一步明确起源于二、三级胆管的肿瘤和起源于一级胆管的肿瘤有无本质差异。

二、肝门部胆管癌术前如何准确诊断和评估？

肝门部胆管癌的术前诊断并非易事。在Lewis抗原阴性患者中，CA19-9多为阴性，但胆管炎、梗阻性黄疸可能导致CA19-9阳性；在炎症状态下，PET-CT检查可能出现放射性摄取异常增高的现象；肝门部胆管术前取材困难且量少，术前病理学诊断的灵敏度仅约60%。加之许多外科医师对肝门部胆管炎性狭窄缺乏足够的认知，IgG4相关胆管炎、原发性硬化性胆管炎等良性病变常被误诊为胆管癌。荷兰一项研究中回顾了323例术前诊断为肝门部胆管癌的患者资料，15%的患者术后病理学诊断为良性，其中近一半为IgG4相关胆管炎[11]。名古屋大学胆道外科中心的报告显示，707例肝门部胆管癌中有22例（3.1%）被误诊，其中9例为IgG4相关胆管炎[12]。近年来，影像组学、液体活检和内镜直视技术正从多个维度提高肝门部胆管癌的术前诊断准确率。在原发性硬化型胆管炎的患者中，行内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）术中胆道刷检+荧光原位杂交的总体诊断特异度为96%，灵敏度为80%，在细胞学检查难以定性的患者中，其诊断特异度为84%，灵敏度为100%[13]。国内大型内镜中心已逐步引进SpyGlass经口胆道子镜光纤直视系统、共焦激光显微内镜等新兴内镜设备，可更好地观察胆管受累情况。

目前，肝门部胆管癌的分型及分期系统较多，如Bismuth分型、改良T分期、TNM分期、国际胆管癌协作组分期等，均强调对胆管和（或）淋巴结受累情况进行评估。但术前对胆管或淋巴结受累范围的准确判定并非易事。过去，胆管侵犯范围及变异情况常根据多根多处经皮经肝穿刺胆道引流（percutaneous transhepaticcholangiodrainage，PTCD）胆管造影来评估，该方法直观、准确，但技术复杂且操作有创，目前磁共振胰胆管成像已替代PTCD成为评估胆管条件的首选检查。需注意的是，磁共振胰胆管成像可能因放置胆管引流、运动伪影等因素影响成像质量，加之许多患者因减黄而延长等待手术时间，胆管病变有进展可能，行外引流减黄的患者仍需结合胆管造影的动态变化来明确病情。近年来，三维可视化重建技术可对胆管、血管受侵或变异情况进行立体化评估，临床医师应与影像技术人员共同参与图像的分割、重建，避免重建偏差。对于淋巴结是否受累，在常用的CT、PET-CT等影像检查之外，超声内镜的地位逐渐受到重视。有文献报道对133例胆管癌患者行术前超声内镜下淋巴结细针穿刺活检（fine needle aspiration，FNA），在31例术后发现区域淋巴结转移的患者中，27例（87.1%）可通过术前超声内镜下FNA证实[14]。

三、肝门部胆管癌的术前减黄采用何种方式更合理？

PTCD曾经是国内外首选的肝门部胆管癌减黄手段。但近年来，PTCD减黄的合理性备受质疑，有学者认为PTCD有增加腹膜种植和胆瘘的风险[15,16]；但该操作相关的胆道出血、胆瘘、门静脉血栓等并发症多在可控范围。2019年由日本10家胆道外科中心参与的一项调查结果显示，ERCP减黄已成为各中心首选的减黄术式[17]。国内对于术前减黄的术式尚无统一意见，争议较大。

四、肝门部胆管癌血管侵犯应如何评估？

肝门部胆管癌关于血管侵犯的描述及标准尚难统一。在Blumgart T分期中，血管侵犯的影像学标准是血管受压、狭窄、包绕或阻塞；在国际胆管癌协作组分期中，血管侵犯的影像学标准是血管被肿瘤包绕超过180°；Fukamí等[18]提出的影像学标准是血管和肿瘤之间的低密度界面消失，血管和肿瘤界面的接触长度>11 mm，并进一步指出术中血管侵犯的标准是肝动脉和（或）门静脉壁与病灶粘连且无法剥离[19]。但我们尚有困惑，若肿瘤仅侵犯肝动脉鞘且可完成剥离，是否应算作血管侵犯？受累动脉鞘完整剥离后是否算作R0切除？此外，关于肝动脉切除后是否需重建亦有争议。有研究者认为，单纯肝动脉切除不重建并不会增加术后并发症发生率，与动脉切除重建组相比总体生存期显示出差异[20]。但根据我们的经验，少数未进行动脉重建的患者可发生肝脓肿、胆汁瘤并继发慢性肝功能衰竭等，推荐技术条件允许时积极重建肝动脉。

五、Bismuth Ⅰ~Ⅱ型肝门部胆管癌的切除范围如何界定？

Bismuth Ⅰ~Ⅱ型肝门部胆管癌可能获得根治的术式包括单纯的肝外胆管切除、半肝切除、小范围肝切除等。支持右半肝联合尾状叶切除者认为，肝外段右肝管明显短于左肝管，肝右动脉邻近肝总管易受侵犯，胆管癌易发生黏膜下浸润[21]。因此，右半肝联合尾状叶切除可获得更高的R0切除率和5年生存率。鉴于该术式术后发生肝功能衰竭的风险高，且术前常需充分减黄或附加门静脉栓塞，准备过程复杂，有学者认为中肝叶部分切除，即类似于"泰姬陵"术式，亦可达到满意疗效，但其操作难度大、胆肠吻合复杂且耗时长，是否值得推广尚有待商榷。还有学者尝试了左半肝切除+右肝动脉重建的术式，与右半肝切除相比，术后并发症发生率和3、5年累积生存率的差异均无统计学意义[22]。目前，各种术式孰优孰劣尚待进一步大样本对照研究提供证据。

六、肝门部胆管癌的淋巴结清扫技术、范围和数目应如何选择？

肝门部胆管癌的淋巴结清扫技术有动脉鞘内清扫和动脉鞘外清扫，肝门部胆管癌具有嗜神经性，合并神经侵犯的患者明显预后更差。神经主要围绕肝动脉分布，门静脉和胆管周围分布相对较少。理论上讲，动脉鞘内分离可完成更为彻底的神经清扫，这也是本团队的外科常规操作。此外，鞘内操作也利于辨认血管走行。关于淋巴结清扫范围的争议从未停止，但回顾性研究结果未证实扩大的淋巴结清扫可带来生存获益。第8版AJCC分期系统将淋巴结数目（n=4）作为区别N1和N2期的依据。但淋巴结的融合、延续是常态，且与淋巴结相连的周围脂肪切面易被误认为是淋巴结，而淋巴结镜下微转移是否应定义为淋巴结转移亦无定论，临床实践中判断淋巴结体积和数目有较大的观察偏倚，手术医师应配合病理科医师完成淋巴结的分拣和标记。

七、R0切除应如何判定？

肝门部胆管癌外科治疗以完成R0根治为首要目标，然而R0切除应如何判定尚无公认的标准。胆管上、下切缘送检已是常规，但阴性胆管切缘并不完全代表R0根治，还应重视肿瘤的环周切缘。肝门部胆管癌具有特殊的"六面体"结构，应全面评估肝总管、肝内分支胆管、肝脏、肝动脉、门静脉、胆管周围组织六个切除平面。事实上，环周切缘阳性是R1切除最常见的原因[23]。其次，关于原位癌即高级别上皮内瘤变应如何归类亦有争议。有多项大样本研究将高级别上皮内瘤变的切缘归为R0切除，但也有研究结果显示，在淋巴结阴性的早期肝门部胆管癌患者中，切缘为高级别上皮内瘤变组的5年复发率和生存率均高于切缘阴性组[24]。有趣的是，在术前诊断时，如病理学检查发现高级别上皮内瘤变往往是根治性手术的经验性适应证，若术后切缘的高级别上皮内瘤变被视为R0切除，似有矛盾和不妥之处。此外，按照思维惯性，若术中快速冰冻病理学检查提示胆管切缘阳性，条件允许时理应再次切除直至阴性。然而，这一看似"常规"的操作近年来受到质疑，以纪念斯隆-凯特琳癌症中心Jarnagin教授为代表的学者认为，阳性胆管切缘再次切除并不能改善预后[25]。

八、腹腔镜和机器人技术用于肝门部胆管癌是否合理？

近年来，国内外逐渐有学者尝试腹腔镜或机器人辅助下完成肝门部胆管癌手术，结果证实其技术上可行。但新术式的手术时间较传统开腹手术明显延长、术中出血量增加、术后并发症发生率可达23.8%，其安全性和必要性存疑[26]。许多腹腔镜或机器人手术的研究中不切除尾状叶、常规行动脉鞘外淋巴结摘除、获取淋巴结数目相对较少，加之腹腔镜肿瘤手术存在一些共性问题，如Trocar转移风险、CO2气腹条件下腹腔种植播散的风险等，尚无法确认腹腔镜和机器人技术根治性治疗肝门部胆管癌的合理性。按照外科技术评价的IDEAL框架[27]，肝门部胆管癌的腹腔镜和机器人手术尚处于"development"（2a期）的襁褓阶段，距离"assessment"（3期）和"long-term study"（4期）尚有漫漫长途，我们对其是否有探索价值持谨慎态度。

九、如何认识肝移植治疗肝门部胆管癌的合理性？

理论上讲，肝移植可最大程度完成R0根治，但早年肝移植治疗肝门部胆管癌的效果并不理想。直至2000年，梅奥诊所的学者报告了肝移植联合新辅助放化疗治疗合并原发性硬化性胆管炎的肝门部胆管癌，并优化了移植标准（肿瘤最大径<3 cm、无区域淋巴结转移），初步取得了满意效果，进而推动了欧美各肝胆外科中心尝试开展，在争议中前行。2018年美国的多中心回顾性数据显示，肝移植和根治性切除相比，可提高肝门部胆管癌患者的5年生存率（64%比18%）[28]。尽管移植数据鼓舞人心，研究结果仍需慎重解读。首先，移植术前完全确认无淋巴结转移并非易事，无论是超声内镜还是腹腔镜下的细针穿刺活检均灵敏度有限。其次，其手术切除组的5年生存率明显低于许多中心的报道。第三，新辅助治疗在其中是否起着关键作用尚不明确，但至少是重要的混杂因素。此外，血管内皮细胞对放疗敏感，放疗后移植的血管相关并发症的风险不容忽视。

十、肝门部胆管癌术后辅助治疗应如何进行？

目前，肝门部胆管癌术后是否应行辅助治疗、治疗方案如何均有争议。在2019年的美国临床肿瘤学会指南中，依据BILCAP随机对照试验的结果，推荐胆道肿瘤根治术后口服卡培他滨化疗。值得关注的是，该试验在肝门部胆管癌患者的亚组分析中并无阳性结果[29]。一项随机对照试验研究比较了吉西他滨化疗和随访观察两组肝门部胆管癌术后患者的预后，结果显示，无论胆管切缘是否阳性、有无淋巴结转移、术后吉西他滨化疗都不能改善生存[30]。事实上，多数药物试验将肝门部胆管癌与其他类型胆道肿瘤混在一起，而肝门部胆管癌的亚组分析结果在多数情况下差强人意，尚不能明确肝门部胆管癌和其他部位的胆道肿瘤对药物治疗反应是否有所差异。近期有多个Ⅰ~Ⅱ期临床试验将程序性死亡受体-1及其配体-1抑制剂、异柠檬酸脱氢酶-1抑制剂等用于不可切除或复发的胆管癌患者，并初显成效[31]，但其作为肝门部胆管癌术后患者的辅助治疗是否科学合理尚无法回答。

与其他肿瘤相比，肝门部胆管癌发病率较低，加之可切除比例低，患者入组招募难度大，临床研究相对滞后。此外，不同的外科中心对上述的一系列基本问题尚有认知差异，手术经验、操作技术和病理学检查均难以同质化，收集的相关数据存在较大的异质性。既往资料多为小样本、回顾性研究，加之许多研究设计的方法学存在一定缺陷，导致整体证据等级不足。目前，由中华医学会外科学分会胆道外科学组牵头的多项胆道肿瘤前瞻性多中心随机对照研究和真实世界注册研究正在开展，我们期待可以为未来胆道外科临床研究提供样板和规范，探索出一条中国特色研究之路，真正意义上利用我国患者资源的优势，在胆道外科的国际舞台上发出中国之声。

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