APASL STC北京丨潘启安教授：乙肝治愈新药试验进展及展望

慢性乙型肝炎（CHB）临床治愈从早期探索，到概念确认，到证据累积，如今已经进入快速发展的深入探索阶段。临床实践证明，以直接抗病毒药物如核苷（酸）类似物（NA）或免疫调节剂序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效，同时有很多在研新药展现良好前景。2022年亚太肝脏研究学会肝纤维化专题会（APASL STC 2022 on Liver Fibrosis）“病因管理：病毒性肝炎”研讨会上，美国纽约大学医学院Calvin Q. PAN（潘启安）教授围绕CHB治疗的现状、HBV治愈的定义和效果、现行功能性治愈的药物策略以及未来的研究方向和潜在新靶点等方面，展开深入交流和探讨。

潘启安教授在线演讲

一

慢乙肝的治疗现状和方案

对有疾病进展风险的人群，即活动性HBV感染、肝硬化、肝细胞癌（HCC）高危人群，进行治疗的目的是预防肝硬化或HCC发生。高危人群包括活动性CHB（HBeAg /-）、进展期纤维化或肝硬化、HIV或HDV共感染，以及特殊人群（免疫调节治疗患者、孕妇、CHB进展为HCC的患者）。低危人群可以延期治疗，包括非活动性HBV感染人群（HBV DNA<2000 IU/mL，ALT持续正常）和免疫耐受（<30岁）人群。

现阶段临床针对CHB治疗的药物主要有两大类，即NA，如恩替卡韦（ETV）、丙酚替诺福韦（TAF）和替诺福韦酯（TDF），以及聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN α）等。

目前NA一线口服疗法耐受性好、疗效高且耐药风险低，建议如下用药：

①无共病患者：ETV、TAF或TDF；

②有合并症或年龄>60岁（骨骼疾病、肾功能异常）患者：TAF或ETV；

③免疫调节治疗或HCC患者：ETV、TAF或TDF；

④有拉米夫定暴露史的HIV感染者：TAF或TDF；

⑤孕妇：TDF。

聚乙二醇干扰素α-2a（Peg-IFN α-2a）适用于HBV基因型A或B、高ALT和代偿期患者。

二

HBV治愈的定义和疗效

目前可以实现部分治愈或功能性治愈，但不能实现完全彻底治愈。部分治愈是指完成有限治疗后HBsAg阳性；功能性治愈是指完成有限治疗后HBsAg阴性但能检测到cccDNA；完全治愈是指检测不到cccDNA。

经抗HBV药物实现部分治愈后，持续的HBV DNA抑制可带来诸多获益：降低肝硬化的发病率、逆转纤维化或肝硬化、逆转肝功能失代偿、降低HCC风险、降低肝脏相关死亡率和提高存活率。现有抗病毒治疗药物在追求功能性治愈目标上的作用详见图1。

图1.现有抗病毒药物追求功能性治愈

（引自报告幻灯）

目前的治疗方案是否还有优化空间？答案是肯定的，完善停用NA方案可提高HBsAg清除率。符合停药标准的HBeAg阴性CHB患者是：经NA治疗实现HBV DNA阴性≥3年且无肝硬化。停用NA的HBsAg清除率高于持续NA治疗，且可识别出非活动性CHB，这部分患者无需再次治疗。

随着抗病毒治疗的发展，HBsAg定量（qHBsAg）检测的临床应用成为研究的热点。SWAP多中心、随机研究纳入4家中心21岁～70岁、接受NA治疗>12个月且HBV DNA阴性的CHB患者。将患者以2：2：1随机分为三组：患者分别换用（switch）或加用（add-on）PEG IFNα-2b治疗48周，随访24周；对照组继续接受NA治疗48周，随访24周。ITT分析显示加用或换用PEG IFNα组在72周时达到HBsAg清除、HBsAg血清学转换、qHBsAg<200 IU/mL、qHBsAg<100 IU/mL的患者比例明显高于对照组；加用PEG IFNα治疗的复发率比换用组更低。

三

追求功能性治愈的现有策略

现有治疗策略主要从抑制病毒复制、降低病毒抗原水平和增强人体免疫应答三个方面着手。若想提高功能性治愈率，则可能需要多种药物联合治疗。

抑制病毒复制的药物有：①NA，例如ETV、TDF和TAF；②进入抑制剂，例如Bulevirtide；③衣壳抑制剂，例如ABI-H0731、JNJ-6379和RO7-49389。

降低病毒抗原水平的药物有：①小干扰RNA（siRNAs），例如JNJ-3989、VIR-2218、AB-729、RF-6346；②反义寡核苷酸（ASO），例如GSK3228836；③锁核酸（LNA），例如RO7062931；④核酸聚合物（NAP），例如REP2139/2165、ALG10133。

增强免疫应答的药物有：①PEG-IFN；②TLR7激动剂，例如RG7854；③TLR8激动剂，例如GS-9688；④PD-1/PD-LI抑制剂，例如Nivolumab、REGN2810、GS4224和ASC22；⑤治疗性疫苗。

四

HBV治疗的未来：在研新药和潜在新靶点

有50余款新药处于不同的研发阶段，其中至少25款药物已经完成I期临床试验。HBV生命周期的每个阶段都可能是HBV的治疗靶点，例如：①HBV进入抑制剂：Bulevirtide（Myrcludex-B）；②靶向cccDNA：CRISPR-CAS9抑制剂、组蛋白乙酰转移酶（HAT）抑制剂；③RNA干扰（RNAi）：JNJ-3989；④衣壳/核心蛋白调节剂（CAMs）：JNJ-6378、ABI-H0731（详见图2）；⑤聚合酶抑制剂：ETV、TDF、TAF；⑥病毒聚合酶RNases抑制剂；⑦核酸聚合物（NAPs）：HBsAg释放抑制剂：REP2139/REP2165。

图2. ABI-H0731II期研究

（引自报告幻灯）

其中较有前景的靶点主要是靶向HBV生命周期的抗病毒治疗以及免疫调节疗法。例如，靶向HBV生命周期的抗病毒治疗包括：①CRISPR-Cas9基因组编辑核酸酶：靶向并切割cccDNA或特定基因（X），但对于整合的病毒基因组不可行；②表观遗传沉默：靶向HBx蛋白以调节其与cccDNA的结合，促进降解和减少转录。免疫调节疗法包括：HBV中和单克隆抗体、治疗性疫苗、增强T细胞和B细胞功能的免疫工程细胞以及免疫检查点抑制剂（详见图3）。

图3.免疫检查点抑制剂与NA联合治疗

（引自报告幻灯）

小 结

HBV疗法的现在和未来

目前，经NA治疗后停药方案可在3～5年内实现约20%的功能性治愈，HBsAg<100 IU/mL者的HBsAg清除率最高。SWAP研究显示，PEG-IFN显著增加了HBsAg清除率（8%～14%），加用治疗（add-on）策略安全性最高，并能实现与换用（switch）策略相似的HBsAg清除率。有大量HBV新药处于I期或II期研究阶段，siRNA和CAMs是临床开发中最常见的类型。与免疫调节化合物的联合治疗有可能实现功能性治愈目标。

（来源：《国际肝病》编辑部）