一个分子，两个靶点，GIP和GLP-1受体激动剂到底如何降糖

*仅供医学专业人士阅读参考

Tirzepatide——机制拿捏，实力硬刚，不愧是降糖天花板！

2022年5月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂Tirzepatide上市，引起全球轰动。在辅助饮食和运动的同时，Tirzepatide每周仅需注射一次，用以改善成人2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制。

关于Tirzepatide对T2DM患者的降糖、减重等重磅研究结果相继发布。今年，在美国路易斯安那州新奥尔良市召开的第82届美国糖尿病协会（ADA）科学年会上，又有一些与Tirzepatide有关的研究成果新鲜出炉，为了能够更好地理解其现实意义和对未来的指导意义，“医学界”特别邀请到西姬秋和教授带领我们一起了解相关研究成果。

既是新面孔，又是老朋友

——Tirzepatide结合GIP和GLP-1

“Tirzepatide是一种新型降糖药物，这是没有问题的，但从它的作用机制上来说，既是新的，也是我们在临床上比较熟悉的——它是GIP和GLP-1的结合。”姬秋和教授笑着说道。

“GIP和GLP-1均为肠道分泌的激素，是目前所有肠道激素中研究的最充分，应用到临床最多的两种肠道激素”，Tirzepatide就是将这两种肠促胰岛素的作用整合至一个单分子中，成为了一类新型药物[1]。“一个分子，两个通路，在临床上势必会带来很好的效果。”姬秋和教授补充道。

Tirzepatide是GIP和GLP-1受体激动剂，已有的研究表明，它通过激活GLP-1受体和GIP受体达到控制血糖、调节体重的目的[2-4]。GLP-1受体和GIP受体都存在于胰腺β细胞中[5]，GLP-1可以调整胰岛素分泌，控制血糖，同时延迟胃排空，抑制食欲[6-8]；GIP可以双向调控胰岛素分泌[9]，也可以抑制胃酸分泌、延缓胃动力，对于保护胰岛，对调整胰岛素分泌有一定的作用。

多个靶点，共同作用

——改善胰岛β细胞多个方面

已经发表的SURPASS系列研究显示，Tirzepatide降糖能力显著，能够使许多长期患有T2DM的患者血糖控制在正常范围[2]。最近几年，该药的作用机制一直是研究者们关注的要点。在本次的ADA年会上报道了一项Tirzepatide改善β细胞功能的研究，姬秋和教授对于这项研究也给我们进行了详细地介绍。

这是一项多中心、随机、双盲、平行对照、1期临床试验，探究了Tirzepatide在T2DM患者中的血糖控制原理，认为其关键在于Tirzepatide能同时改善糖尿病病理生理学的核心部分，也就是胰岛β细胞功能、胰岛素敏感性和胰高血糖素分泌。“这个结论很大程度上解释了在3期临床试验中，Tirzepatide显著降低糖化血红蛋白（HbA_1c），使T2DM患者能够实现血糖控制正常化的能力。”姬秋和教授强调。

这项试验主要是与安慰剂以及司美格鲁肽对比，通过为期28周的试验，探究皮下注射Tirzepatide对成人T2DM患者胰岛功能和胰岛素敏感性的影响。试验纳入117名年龄在20-74岁之间，T2DM病程至少6个月，并且在进入研究前3个月，正在接受生活方式干预和稳定剂量的二甲双胍治疗，加或不加另一种稳定剂量的口服降糖药的患者，随机分配（3:3:2）至每周一次皮下注射Tirzepatide 15 mg、司美格鲁肽1 mg或安慰剂。采用正常血糖和高血糖葡萄糖钳夹（EGC、HGC）和混合餐耐量试验（MMTT），研究了15 mg Tirzepatide、安慰剂和1 mg司美格鲁肽对β细胞功能的影响。在基线和治疗的最后一周（第28周）进行终点测量。

• 主要终点是Tirzepatide与安慰剂对比，从基线到治疗第28周的钳夹处置指数（本研究中采取的胰岛素分泌和敏感性综合指标）变化的影响，并集中进行了药效学分析，其中包括所有随机分配的参与者，他们至少接受了一剂研究药物并具有可评估的药效学数据。在安全人群中进行了安全性分析，该人群包括接受至少一剂研究药物的所有随机分配的参与者。
  
  
• 次要终点包括Tirzepatide与司美格鲁肽对比，钳夹处置指数从基线到治疗第28周的变化、血糖控制、总胰岛素分泌率、M值（胰岛素敏感性）以及空腹和餐后胰高血糖素浓度的影响。
  
  
• 探索性终点包括空腹和餐后胰岛素浓度的变化。

姬秋和教授同样对试验结果进行了讲解：

• 在高胰岛素-正常血糖钳夹（EGC）和高胰岛素-高血糖钳夹（HGC）期间：Tirzepatide显示高血糖钳夹对第一/第二时相胰岛素分泌反应和处置指数有显著改善。Tirzepatide比司美格鲁肽和安慰剂更能改善胰岛素敏感性（M值）、胰岛素分泌第一/第二时相（ISR）和胰岛β细胞的葡萄糖敏感性（ISR和葡萄糖增量的比率）。

• Tirzepatide在高血糖钳夹研究中提高β细胞葡萄糖敏感性：与基线相比，Tirzepatide和司美格鲁肽的β细胞敏感性明显提高；Tirzepatide与司美格鲁肽相比，其β细胞敏感性明显提高。

• 在混合膳食耐受性试验（MMTT）期间：与司美格鲁肽或安慰剂相比，Tirzepatide的空腹血糖和血糖曲线下面积（AUC）的降幅更大。同时，Tirzepatide组与司美格鲁肽组具有相似的基线胰岛素AUC和增量胰岛素AUC，但相比安慰剂组或司美格鲁肽组，Tirzepatide组的胰岛素AUC和增量胰岛素AUC的降幅更低。Tirzepatide组相较于安慰剂组，不仅显著降低了患者的血糖波动（胰岛素和胰高血糖素水平更低），且对这些指标的影响也大于对照药物。

• Tirzepatide改善膳食耐受性试验衍生的β细胞功能测量：Tirzepatide和司美格鲁肽在7.2 mmol/L葡萄糖浓度下，ISR较基线水平明显升高；Tirzepatide在7.2 mmol/L葡萄糖下的ISR增加幅度大于安慰剂组和司美格鲁肽组。

表：三组患者基线数据及试验28周后数据结果对比

a:替西帕肽组vs安慰剂组；b：司美格鲁肽组vs安慰剂组；c：替西帕肽组vs司美格鲁肽组。

姬秋和教授提到：“这些结果有助于解释，在临床试验中，Tirzepatide在血糖控制方面具有显著改善的原因。”

发挥机制优势，期待更多获益

——Tirzepatide未来可期

“由此可以看出，Tirzepatide的降糖作用是通过改善β细胞功能的多个方面来实现的，包括β细胞葡萄糖敏感性和ISR，以及胰岛素敏感性，从而显著降低空腹和餐后血糖。这些效应有助于解释临床试验中Tirzepatide与对照药物相比在血糖控制方面的显著改善。”姬秋和教授指出。

通过这项在ADA年会上报道的机制研究结果，证明了Tirzepatide能够多方面改善β细胞功能，充分说明了该药物的降糖机制和治疗优势，同时也为该药的临床应用提供了一定的理论基础。

姬秋和教授最后提到：“我相信Tirzepatide作为临床新型降糖药物，尤其是双靶点药物，对T2DM的治疗能够带来更好的治疗效果。同时，作为周制剂，可能会有更强的临床依从性，从这一方面来说，对降糖也有帮助。”除此之外，姬秋和教授还谈到：“在临床应用上，多靶点的发现，包括GIP和GLP-1及其下游多个靶点治疗，对于糖尿病改善的同时，是否可能对新诊断的，特别是早期T2DM患者，带来临床缓解或是有一定的获益呢？这是需要我们后续进行更多临床研究的，也是我们应该不断努力的方向。”

 

专家简介

姬秋和 教授

附属西内分泌代谢科

主任医师、教授、博士研究生导师

• 中华医学会糖尿病学分会副主任委员
• 陕西省医学会糖尿病学分会名誉主任委员
• 全军内分泌代谢疾病专业委员会副主任委员
• 中国医师学会内分泌代谢医师分会常务委员
• 《中华糖尿病杂志》《国际内分泌代谢杂志》副总编辑
• 《中华内分泌代谢杂志》、《中国糖尿病杂志》、《解放军医学杂志》、《药品评价》、Diabetes/Metabolism Research and Reviews等编委

参考文献：

[1]Juan P.Frías,et al.Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes

.August 5,2021.N Engl J Med 2021;385:503-515.DOI:10.1056/NEJMoa2107519

[2]American Diabetes Association.Introduction:standards of medical care in diabetes-2021.Diabetes Care 2021;44:Suppl 1:S1-S2.

[3]Buse JB,Wexler DJ,Tsapas A,et al.2019 update to:Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes,2018:a consensus report by the American Diabetes Association(ADA)and the European Association for the Study of Diabetes(EASD).Diabetologia 2020;63:221-228.

[4]Müller TD,Finan B,Bloom SR,et al.Glucagon-like peptide 1(GLP-1).Mol Metab 2019;30:72-130.

[5]Pelle MC,et al.Role of a Dual Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide(GIP)/Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist(Twincretin)in Glycemic Control:From Pathophysiology to Treatment.Life(Basel).2021 Dec 25;12(1):29.

[6]Samms RJ,Coghlan MP,Sloop KW.How may GIP enhance the therapeutic efficacy of GLP-1 Trends Endocrinol Metab 2020;31:410-421.

[7]Coskun T,Sloop KW,Loghin C,et al.LY3298176,a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus:from discovery to clinical proof of concept.Mol Metab 2018;18:3-14.

[8]Zhang Q,Delessa CT,Augustin R,et al.The glucose-dependent insulinotropic polypeptide(GIP)regulates body weight and food intake via CNS-GIPR signaling.Cell Metab 2021;33(4):833.e5-844.e5.

[9]Christensen M,Vedtofte L,Holst JJ,Vilsb ll T,Knop FK.Glucose-dependent insulinotropic polypeptide:a bifunctional glucose-dependent regulator of glucagon and insulin secretion in humans.Diabetes 2011;60:3103-3109.

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