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01 作用机理及应用 氟唑菌酰羟胺是先正达科研人员历时10年、耗资3.5亿美元、筛选9,105个化合物后，于2008年发现的吡唑酰胺结构的化合物。该产品于2017年在阿根廷率先上市，2020年登陆中国市场，是先正达继吡唑萘菌胺（2010年）、氟唑环菌胺（2011年）、苯并烯氟菌唑（2012年）之后成功上市的第4个SDHI类杀菌剂。2018年获得中国化工科技进步奖；同年，其与苯醚甲环唑的复配产品Miravis Duo获得了第11届Agrow Awards中的最佳新农药产品奖提名。 像许多高活性的SDHI类杀菌剂一样，氟唑菌酰羟胺也是吡唑-4-酰胺类化合物，并在吡唑的3-位上引入了二氟甲基。然而，与众不同的是，其酰胺结构上突破性地引入了N-甲氧基基团，从而赋予氟唑菌酰羟胺在防治谱和生物活性上的重大突破。 氟唑菌酰羟胺（通用名：pydiflumetofen；商品名：Adepidyn、Miravis等；开发代号：SYN545974）的化学名称为：3-(二氟甲基)-N-甲氧基-1-甲基-N-[(RS)-1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)乙基]-1H-吡唑-4-甲酰胺。CAS 登录号为：1228284-64-7；分子式为：C16H16Cl3F2N3O2；结构式如图1。  氟唑菌酰羟胺为病原菌呼吸作用抑制剂，通过干扰呼吸电子传递链复合体Ⅱ上的三羧酸循环来抑制线粒体的功能，阻止其产生能量，抑制病原菌生长，最终导致其死亡。该产品与三唑类、甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂无交互抗性。 氟唑菌酰羟胺高效、广谱，用于谷物（包括小麦、大麦、燕麦、黑麦、黑小麦等）、玉米、大豆、蔬菜、花生、油菜、藜麦、瓜类、干豌豆和豆类、果树、特种作物、草坪、观赏植物等，防治由镰刀菌（Fusarium spp.）、尾孢菌（Cercospora spp.）、葡萄孢菌（Botrytis spp.）、链格孢菌（Alternaria spp.）等许多病原菌引起的病害，如白粉病、叶斑病、褐斑病、靶斑病、网斑病、云纹病、叶枯病、灰霉病、赤霉病、恶苗病、菌核病、黑胫病、早疫病、黑星病、疮痂病等。主要通过叶面喷雾，也用于种子处理。 据先正达介绍，在所有化学类型的产品中，氟唑菌酰羟胺对叶斑病和白粉病活性最高，而这两种病害是农业生产中最常见的病害；对难以防治的由葡萄孢菌（Botrytis spp.）、核盘菌（Sclerotinia spp.）、棒孢菌（Corynespora spp.）等病原菌引起的病害高效，这些病害的发生会造成葡萄、花生和马铃薯等作物严重减产；防治谷物上由镰刀菌（Fusarium spp.）引起的病害，如赤霉病等，是目前SDHI类杀菌剂中唯一高效防治赤霉病的药剂，并能显著降低DON毒素；而且具有植物健康作用，提供持久的绿叶保持作用，保叶更保穗，显著提高作物产量和品质。 据先正达介绍，氟唑菌酰羟胺在广谱、高效、持久、稳定等4个方面表现突出。 第一，广谱。氟唑菌酰羟胺上市以来，已在全球100多种作物的30多种病害上获得登记。其分子中独有的N-甲氧基结构，使其对灰霉菌、镰刀菌、菌核菌等均表现出优异的活性，打破了传统SDHI类杀菌剂的界限，能够防治除卵菌、细菌以外的60%的作物病害。 第二，高效。化学结构中特有的吡唑酰胺基团，带来更高的抑菌活性，对于灰葡萄孢菌、禾谷镰刀菌和壳针孢菌的防治活性，与同类杀菌剂相比，活性最高可达8～30倍，防病更彻底。 第三，持久。化学结构中的亲脂基团，能够与叶片蜡质层快速紧密结合，施药后6小时80%进入叶片蜡质层，同时有少量进入植物体内，保护性更好，从容应对各种外界环境，保证更持久的防效。 第四，稳定。优异的耐雨水冲刷能力，施药后1小时进行雨水冲刷，有效成分持留量比常规药剂高3～5倍，不同环境条件下表现稳定。 02 产品登记及上市 2016年，氟唑菌酰羟胺在阿根廷首获登记，2017年在该国上市。2018年，基于氟唑菌酰羟胺的产品已在全球14个国家取得登记，到2019年发展到30个国家。氟唑菌酰羟胺现已在全球50多个国家登记，用于100多种作物，防治30多种主要病害。其市场覆盖阿根廷、乌拉圭、新西兰、智利、美国、加拿大、韩国、澳大利亚、危地马拉、萨尔瓦多、多明尼加共和国、赞比亚、中国、日本等国。2022年，氟唑菌酰羟胺产品还将在巴西、乌克兰、俄罗斯首次推出；2023年和2024年有望在欧洲登记和上市。据先正达介绍，氟唑菌酰羟胺产品未来将拓展到全球70多个国家。 氟唑菌酰羟胺颇受市场欢迎，2019年在全球大面积推广，这一年实现销售额0.65亿美元，同比2018年的0.40亿美元增长62.5%，2020年的销售额预计达3.00亿美元。先正达希望，氟唑菌酰羟胺的年峰值销售额将突破10.00亿美元。 2.1 在美国登记和上市 在北美自由贸易区，美国环保署（EPA）和加拿大农药管理局（PMRA）联合评审氟唑菌酰羟胺系列产品，墨西哥作为观察员国。 2018年5月23日，EPA批准登记了先正达作物保护有限公司包括原药在内的10个氟唑菌酰羟胺产品；时至2022年3月，美国共登记了16个基于氟唑菌酰羟胺的产品。制剂产品中，包括4个单剂，11个复配产品。复配产品的配伍有：丙环唑、苯醚甲环唑、咯菌腈、嘧菌酯+丙环唑、嘧菌酯+咯菌腈+氟唑环菌胺+精甲霜灵等。涉及的剂型有：悬浮剂、悬乳剂、种子处理悬浮剂。通过不断扩作，这些产品的应用范围越来越丰富。 表1 美国EPA登记的氟唑菌酰羟胺产品
2018年登记的Miravis（氟唑菌酰羟胺；A19649 Crop、Miravis Ace A），为花生褐斑病（Cercospora arachidicola）、晚斑病（Cercosporidium personatum）的防治树立了新标杆。 2018年登记的Miravis Top（氟唑菌酰羟胺+苯醚甲环唑；A20259 Crop、Miravis Duo），有效防治大豆叶斑病、褐斑病以及对甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂产生抗性的病害等。 2018年登记的Miravis Neo（氟唑菌酰羟胺+丙环唑+嘧菌酯；A21461 Crop），防治玉米上最具破坏性的病害，如叶斑病、大斑病、锈病等，并为大豆种植者提供了防治白霉病、灰斑病、叶斑病等病害的新工具。 2018年登记的Miravis Prime（氟唑菌酰羟胺+咯菌腈；A20560 Crop），对马铃薯早疫病、蔬菜蔓枯病、葡萄上由葡萄孢菌引起的病害等难治病害提供优异防效。 2019年，先正达登记和上市了Miravis Ace（氟唑菌酰羟胺+丙环唑），有效防治小麦赤霉病、壳针孢菌引起的病害等，并能提高小麦产量和品质。 2019年，先正达杀菌、杀线剂种子处理剂Saltro（氟唑菌酰羟胺）获得美国EPA登记，2020年种植季上市。这是氟唑菌酰羟胺继叶面处理后，在应用上的进一步拓宽。该产品卓越防治大豆猝死综合症（SDS）和线虫，不会对植物造成额外的胁迫，并能充分发挥大豆的遗传潜力。Saltro可以防治许多线虫，其中包括大豆胞囊线虫（SCN）。这是影响大豆产量的第一大线虫，也是SDS侵染大豆的主要诱因。严重的大豆猝死综合症可导致大豆减产50%，而大豆胞囊线虫在美国造成的产量损失约为15亿美元/年。Saltro除防治SDS和线虫外，还能促使大豆立苗，豆苗长势好，叶片更健康，早期根系生长更健壮。试验表明，即使在SDS大发生的情况下使用Saltro，大豆产量仍显著提高。据先正达介绍，Saltro对油菜黑胫病（Leptosphaeria maculans）、杆状镰刀菌（Fusarium virguliforme）引起的大豆猝死综合症以及赤霉菌（Gibberella fujikuroi）引起的水稻恶苗病等均有卓越防效，并具有植物健康作用，使作物苗齐、苗壮。 2020年，先正达在美国上市了高尔夫球场草坪用杀菌剂Posterity XT和Posterity Forte（两者皆为：氟唑菌酰羟胺+嘧菌酯+丙环唑），防治币斑病、春季死斑病、炭疽病等。 2020年，先正达Posterity（氟唑菌酰羟胺）获得加州登记批准，用于防治高尔夫球场草坪上的关键病害，对草坪币斑病等病害具有长达28天的持效期，对春季死斑病具有出色防效。 2021年，先正达谷物种子处理剂Trebuset（氟唑菌酰羟胺）在美国取得登记，防治褐斑病、白粉病以及由镰刀菌引起的病害等；而且，Trebuset能够滞留在作物根际，促使幼苗茁壮成长，提高增产潜力。 2021年，EPA批准登记了先正达的杀菌剂Postiva™（氟唑菌酰羟胺+苯醚甲环唑），用于观赏苗圃、温室、住宅、商业景观。Postiva™是一款强大的顽固病害管理工具，包括镰刀菌引起的病害、叶斑病、灰霉病、白粉病等。Postiva™对假单胞菌（Pseudomonas spp.）和黄单胞菌（Xanthomonas spp.）等细菌性病原菌也有较强的活性，从而扩大了防治谱，实现了对植物的全面保护。 2021年，先正达谷物种子处理杀菌剂Trebuset™ Cereals（氟唑菌酰羟胺）获得美国环保署批准，广谱防治多种病害，如镰刀菌引起的病害、褐斑病、白粉病等。Trebuset™ Cereals甚至可以进入种皮，提供优秀的病菌防控性能，即使处于重度病害胁迫下，也能保持长久的控制。Trebuset™ Cereals还能针对褐斑病和白粉病提供较高水平的早季防控，同时也能管控种腐病和苗枯病。另外，Trebuset™ Cereals在土壤中不断移动，对发育中的根系提供保护，从而促进作物立苗、幼苗茁壮成长，提高增产潜力。 2022年，先正达在美国推出用于花生的种子处理剂Trebuset® Peanuts（氟唑菌酰羟胺+精甲霜灵+咯菌腈+嘧菌酯+氟唑环菌胺），这是5种有效成分的预混产品。Trebuset® Peanuts防治花生早期病害，并降低冠腐病和苗期立枯病等关键病害的危害。Trebuset® Peanuts在土壤中移动能力强，并停留在根部区域，保护发育中的根系，促进早期植物健康，提高产量。 2.2 在加拿大登记和上市 2018年5月24日，先正达加拿大有限公司6个基于氟唑菌酰羟胺的产品在加拿大取得登记。时至2022年3月，加拿大共登记了17个氟唑菌酰羟胺产品。其中包括1个原药、5个单剂、11个复配产品；复配产品的配伍包括：苯醚甲环唑、咯菌腈、丙环唑、嘧菌酯+丙环唑等。涉及的剂型有：悬浮剂、悬乳剂、种子处理悬浮剂。 表2 加拿大登记的氟唑菌酰羟胺产品
期间，先正达还不断进行扩作，以扩大已登记产品的应用范围。 2020年，先正达在加拿大推出了5个基于氟唑菌酰羟胺的杀菌剂，商标名为Miravis。其中，Miravis Bold（氟唑菌酰羟胺）用于油菜，防治核盘菌（Sclerotinia spp.）引起的病害等；Miravis Ace（氟唑菌酰羟胺+丙环唑）用于春小麦、冬小麦、硬质小麦，防治禾谷镰孢菌（Fusarium graninearum）引起的赤霉病；Miravis Neo（氟唑菌酰羟胺+丙环唑+嘧菌酯）用于玉米、鹰嘴豆、紫花豌豆等，广谱防治玉米叶面病害，如灰斑病（Cercospora zeae-maydis）、大斑病（Exserohilum turcicum），并抑制镰刀菌（Fusarium spp.）、赤霉属病原菌（Gibberella spp.）引起的穗腐病；Miravis Duo（氟唑菌酰羟胺+苯醚甲环唑）用于葫芦、果用蔬菜，防治早疫病（Alternaria solani）、白粉病、链格孢菌（Alternaria spp.）引起的叶斑病等；Miravis Prime（氟唑菌酰羟胺+咯菌腈）用于葡萄，防治灰霉病（Botrytis cinerea）等。 2020年登记的种子处理剂Saltro®不仅防治大豆上由镰刀菌（Fusarium virguliforme）引起的早季病害，如大豆猝死综合症，而且能抑制大豆孢囊线虫，并能防治油菜黑胫病（Leptosphaeria maculans）等。 2.3 在英国登记和上市 先正达已经向英国提交了氟唑菌酰羟胺产品的登记资料，该杀菌剂将首先用于小麦、大麦、燕麦、黑小麦、黑麦的冬季和春季作物。2021年，据先正达专家介绍，公司目前在英国开发的这种新型叶面杀菌剂的田间试验显示，即使在没有病害的情况下，使用该产品也能使小麦产量增加超过1吨/公顷，也能提高大麦的产量。 时至2022年3月，氟唑菌酰羟胺尚未在英国取得登记。 2.4 在欧盟登记和上市 时至2022年3月，氟唑菌酰羟胺在欧盟的登记仍悬而未决，法国为文件起草国，奥地利共同参与起草。先正达计划于2023年和2024年在欧洲登记和上市基于氟唑菌酰羟胺的产品。 2.5 在澳大利亚登记和上市 2018年4月19日和4月27日，先正达澳大利亚有限公司在澳大利亚登记了氟唑菌酰羟胺原药和200.0 g/L氟唑菌酰羟胺悬浮剂（商品名：Miravis）。Miravis用于油菜、葡萄和马铃薯等，防治油菜黑胫病（Leptosphaeria maculans）和白斑病（Mycosphaerella capsellae）等。 时至2022年3月，澳大利亚共登记了6个氟唑菌酰羟胺产品。其中，包括1个原药、3个单剂、2个复配产品。MIRAVIS PRIME、MIRAVIS STAR皆为氟唑菌酰羟胺与咯菌腈的复配产品。涉及的剂型有：悬浮剂、种子处理悬浮剂。 表3 澳大利亚登记的氟唑菌酰羟胺产品  2021年7月28日，先正达在澳大利亚登记了MIRAVIS STAR（氟唑菌酰羟胺+咯菌腈），对油菜和豆类作物上的多种病害提供广泛的残效控制，该产品将于2022年上市。 在油菜上，MIRAVIS STAR广谱防治多种病害，如幼苗和上部冠层的黑胫病、菌核病、白斑病等。在鹰嘴豆、扁豆、蚕豆等豆类作物上，MIRAVIS STAR是防治壳二孢疫病、菌核病、赤斑病、灰霉病、叶斑病（仅蚕豆）的新工具。施药后，MIRAVIS STAR被吸收到叶子的蜡质层中，并慢慢释放到植株中，从而实现强大的残留控制效果。MIRAVIS STAR因其含有SDHI类杀菌剂，从而能够延长作物的成熟期，使作物保绿时间增长，进而提高产量。与目前市场上的产品相比，使用该杀菌剂的油菜可增产100～240 kg/hm2。在灌溉条件下，它带来的油菜增产优势更为显著，甚至超过500 kg/hm2。 MIRAVIS STAR对豆类作物病害控制时间长达6周，且对病害范围的控制也很强大。它非常适合用于作物冠层封闭生长阶段以保持清洁的生长环境，助力实现更高的产量。 MIRAVIS STAR在先正达目前所做的所有试验研究中都具有出色的作物安全性，并且与可同时应用于作物的一系列产品之间具有良好的兼容性。此外，MIRAVIS STAR已获得用于飞防的登记。与使用时间相近的其他杀菌剂相比，在使用后的1小时内即可完全实现耐雨水冲刷。 2.6 在中国登记和上市 在2014—2019年，先正达的氟唑菌酰羟胺在我国不同地区的40多种作物的30多种病害上开展了500多个试验。国内的登记试验表明，200 g/L氟唑菌酰羟胺悬浮剂防治小麦赤霉病、油菜菌核病，有效量150～200 g/hm2，防效85%～90%。 2020年1月7日，瑞士先正达作物保护有限公司基于氟唑菌酰羟胺的3个产品在我国取得登记，这是氟唑菌酰羟胺在我国的首次登记。登记产品包括：98%氟唑菌酰羟胺原药（微毒）、200 g/L氟唑菌酰羟胺悬浮剂（低毒）、200 g/L氟酰羟·苯甲唑悬浮剂（低毒）。2021年3月30日，公司又登记了400 g/L氟唑菌酰羟胺·咯菌腈悬浮剂（低毒）。 2021年1月14日，先正达南通作物保护有限公司在我国登记了200 g/L氟唑菌酰羟胺悬浮剂（低毒）；2021年10月20日，登记了98%氟唑菌酰羟胺原药（微毒）；2022年2月17日登记了200 g/L氟酰羟·苯甲唑悬浮剂（低毒）。 先正达南通200 g/L氟唑菌酰羟胺悬浮剂通过叶面喷雾，防治小麦赤霉病、油菜菌核病；200 g/L氟酰羟·苯甲唑悬浮剂（125 g/L苯醚甲环唑+75 g/L氟唑菌酰羟胺）防治柑橘树疮痂病，西瓜白粉病，香蕉叶斑病、黑星病，黄瓜靶斑病、白粉病，番茄叶霉病、灰叶斑病，西瓜蔓枯病，马铃薯早疫病，苹果树褐斑病。 瑞士先正达200 g/L氟唑菌酰羟胺悬浮剂（商品名：麦甜®）通过叶面喷雾，防治小麦赤霉病、油菜菌核病、草坪币斑病；200 g/L氟酰羟·苯甲唑悬浮剂（125 g/L苯醚甲环唑+75 g/L氟唑菌酰羟胺；商品名：美甜®）通过叶面喷雾，防治番茄叶霉病、灰叶斑病，香蕉叶斑病、黑星病，苹果树褐斑病、轮纹病，柑橘树疮痂病，西瓜蔓枯病，黄瓜白粉病、靶斑病，西瓜白粉病，马铃薯早疫病；400 g/L氟唑菌酰羟胺·咯菌腈悬浮剂（150 g/L氟唑菌酰羟胺+250 g/L咯菌腈；商品名：珍甜®）通过叶面喷雾，防治观赏月季、葡萄、草莓、番茄灰霉病。 美甜®是氟唑菌酰羟胺与苯醚甲环唑复配产品，2020年在我国上市，这是氟唑菌酰羟胺“甜”系列在我国上市的首个产品。其杀菌谱广，安全性高，能够有效解决三唑类等杀菌剂的抗性问题。美甜®能够高效预防各类经济作物和果树上的白粉病、叶斑病、靶斑病、早疫病、叶霉病、黑星病等。早用美甜®，持效期长，安全性好，可以避免很多药剂在早期使用所造成的药害问题，同时还靓果美果。美甜®2020年在全国农技推广中心花生试验项目中，对花生叶斑病的防效突出，与对照药剂相比，平均增产在30%以上。先正达希望，通过精准定位，将美甜®打造成为我国经济作物病害防治的最大杀菌剂。 2020年2月28日，先正达麦甜®正式登陆中国市场，历经两年多的推广及大田应用实践，麦甜®在小麦赤霉病、油菜菌核病防控方面表现卓越。 先正达在小麦上推广麦甜®时，配合使用麦甜®伴侣（250 g/L丙环唑乳油），两者形成的麦甜®组合是两种不同作用机理产品的强强联合，不仅高效防治小麦赤霉病（防效在90%以上），还能很好地预防和清除小麦中后期生长过程中发生的白粉病、锈病、颖枯病、叶枯病等病害和杂菌，保护小麦叶片及麦穗，使小麦灌浆充分，显著提升小麦产量10%～15%；而且麦甜®能最大程度地降低DON毒素，保护粮食安全，让消费者安全食用小麦产品。总之，适期使用防治谱广、持效期长的麦甜®组合，麦穗干净亮黄，籽粒饱满，茎杆健壮，能活熟到老，丰产性好，从而实现“点亮麦田，收获麦甜”的突出效果。 据了解，2020年麦甜®在江苏推广销售27吨，2021年推广销售63吨，同比增长133%；在江苏小麦上的推广面积达400万亩次。 麦甜®的混剂产品金麦甜®275 g/L氟唑菌酰羟胺·丙环唑悬乳剂正在研发和登记中，将会更加方便农户配药和使用，有利于抗性管理，更加高效和综合防病。 除了小麦赤霉病外，麦甜®对油菜菌核病防效优异，持效期长。在油菜始盛花期用药，麦甜®对油菜菌核病的防效在90%以上；麦甜®处理区油菜茎秆青绿健壮、感病少，成荚率高，果荚饱满、籽粒多，增产明显，增产率在10%～40%之间。 先正达珍甜®也已在我国取得登记，靶标灰霉病。据公司介绍，珍甜®是全球预防灰霉病的全新突破。 2.7 在其他国家登记和上市 （1）阿根廷 2016年11月中旬，氟唑菌酰羟胺与苯醚甲环唑的复配产品Miravis Duo在阿根廷获准登记。这是氟唑菌酰羟胺在全球的首个商品化登记。Miravis Duo可有效防治大豆叶斑病，对白粉病防效优异，并能防治大豆上的一些顽固病害，如赤霉病和霉病等，这些病害能使大豆严重减产。2017年，Miravis Duo在阿根廷上市；2018年扩作防治辣椒白粉病（Leveillula taurica）、番茄白粉病（Oidium neolycoperisici）、灰斑病（Stemphylium spp.）等。 2019年，先正达在阿根廷上市了Elatus Ace（苯并烯氟菌唑+丙环唑），用于小麦。2019年12月，先正达在阿根廷上市了Miravis Duo（氟唑菌酰羟胺+苯醚甲环唑），防治向日葵黑茎病（Phoma macdonaldii）、黑斑病（Alternaria helianthi）等。 2020年6月，先正达Miravis Top（氟唑菌酰羟胺+苯醚甲环唑）在阿根廷扩作，防治葡萄白粉病。2018年，该产品已经在阿根廷用于马铃薯、番茄等。 （2）其他国家 2017年，氟唑菌酰羟胺在乌拉圭上市，用于谷物，防治枯萎病、叶斑病，以及一些难治病害；同年，在新西兰、智利登记。 2018年，氟唑菌酰羟胺在韩国、危地马拉、萨尔瓦多、多明尼加共和国、赞比亚登记。 03 化合物专利 2009年，先正达申请了关于氟唑菌酰羟胺的化合物专利，包括PCT专利、欧洲专利、美国专利、中国专利等，这些专利将于2029年到期。 PCT专利：WO2010063700，申请于2009年12月1日，2029年11月30日到期。 欧洲专利：EP2364293B1，申请于2009年12月1日，2029年11月30日到期。 美国专利：US2011230537A1、US8258169B2，申请于2009年12月1日，2029年12月1日到期。 04 市场前景 氟唑菌酰羟胺是先正达上市的第4个SDHI类杀菌剂，是在对该类产品成功开发经验基础上的又一次升华。分子中不仅继承了目前高效SDHI类杀菌剂中的吡唑酰胺基团，而且成功引进N-甲氧基结构，从而赋予产品非常广泛的杀菌谱，可应用于100多种作物，防治30多种主要病害；尤其是突破性地防治由镰刀菌引起的病害，如小麦赤霉病等，并具有显著的降毒素功效。氟唑菌酰羟胺是目前唯一登记防治小麦赤霉病的SDHI类杀菌剂。 氟唑菌酰羟胺继2017年上市以来，市场快速增长，2021年的销售额约达3.00亿美元。目前该产品已在全球50多个国家取得登记和上市，并畅销于美国、加拿大、中国、阿根廷等国。先正达预计，氟唑菌酰羟胺的年峰值销售额将突破10.00亿美元，有望成为杀菌剂市场继嘧菌酯之后的又一领军产品。 （江苏省农药协会 农药资讯网 柏亚罗） 声明 |
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