高同型半胱氨酸血症不是心脑血管病的独立危险因素

近来，网上广泛流传的“同型半胱氨酸水平是最准确的独立健康指标”，又有“同型半胱氨酸：新的胆固醇”（1999年2月1日美国作者的书中译本）发布会。已在学术界与公众中造成明显的错觉，以为高同型半胱氨酸是心血管病和卒中（特别是中国卒中）的最重要的独立危险因素。

（一）

高同型半胱氨酸血症是心血管病和卒中的独立危险因素吗？不是！

启动于1950年的弗莱明翰心脏研究，最突出的贡献是指出并证实了心血管病（包括卒中）的危险因素学说，找到并成功干预了心血管病的独立危险因素----高血压、血胆固醇升高和烟草。后来，又在多国地区合作研究证实糖尿病是心血管病的独立危险因素。这些统称为独立的传统危险因素[1]。通过对这些传统危险因素的干预，70%-90%的大多数心血管疾病（缺血性心脏病及卒中）都能得到控制。例如芬兰干预研究、亚洲太平洋队列研究、INTERHEART研究等[2-4]。这些因素被用于心血管疾病风险模型预测，但仍有少部分人不能被这些因素所识别或预测出，尤其是具有中、低风险的个体。鉴于此，许多炎症因子被发现，并被应用到预测模型中，希望能改善心血管疾病的风险预测能力[5-7]。

什么是独立危险因素？例如高血压、吸烟（包括二手烟）、血胆固醇升高和糖尿病，无论是否有其他因素存在，只要有其中的一项升高，就增高心血管疾病的风险。而且这四项中的任何一项，都具有“普适性”。无论在欧美，还是在亚太，在中国，在日本，都得到一致性结果，干预后有一致的明显效果。同时，降血压，降胆固醇，戒烟，不仅减少心肌梗死，也减少卒中。

早在2010年，美国心脏协会（AHA）主席Ralph L. Sacco发表“采取行动，抗击威胁心脑的全球心血管病危机”的演讲，呼吁和强调“Life's Simple 7”（简单生活方式7）——旨在通过生活方式调整，干预可控的危险因素与行为，改善心血管健康，预防心脑血管疾病。简单生活方式7项包括4项可干预的行为特征（吸烟、饮食、体力运动和体重指数）和3项可干预的生物学特征（血压、总胆固醇和空腹血糖）[8]。AHA曾发布Life Simple 7的理想心血管健康变化报告，通过监测这些独立的传统危险因素和生活方式改变，间接衡量心血管病疾病防控策略成功与否[9]。

有队列研究发现一些炎症生物学因子，例如C-反应蛋白、同型半胱氨酸等，将他们作为生物标志物，加入由传统危险因素构建的心血管疾病预测模型中，能改善预测心血管疾病能力，尤其是低中危人群。例如，Framingham模型及MESA、NHANES III等模型的预测能力[7,10]。但在MESA、NHANESII预测模型中，观察到在传统危险因素预测的基础上加入同型半胱氨酸后，受试者工作特征曲线AU-ROC的正确诊断能力仅增加0.025（2.5%），表明有事件的个体比没有事件的个体被预测发生事件风险的概率仅增加2.5%。如此小的变化对患者管理很难说有什么差别，从公共卫生角度出发亦如此[7]。多数干预性临床试验发现，降低血液循环里的同型半胱氨酸水平并不降低心肌梗死、卒中等心血管疾病主要事件发病率或死亡率[11-13]。最近心房颤动的大型ARIC、MESA队列研究中，尽管结果发现同型半胱氨酸轻度增加心房颤动发病风险，但C677T亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）突变与心房颤动风险没有关联，提示同型半胱氨酸或许仅是一个新的风险标记物，而不是病因危险因素[14] 。Framingham后续研究及专家评论也没有把同型半胱氨酸作为危险因素[10,15]。AHA/美国心脏病学学会（ACC）实践指南工作组（2014）[16]及欧洲心血管疾病临床实践指南（2012）[17]目前都没有把高同型半胱氨酸血症作为心血管疾病病因因素。

（二）

为什么高同型半胱氨酸血症既不是心脑血管病，也不是卒中稳定的独立危险因素？

1、高同型半胱氨酸血症增加卒中风险和干预有效性研究仅限于中国的已患有高血压，并有基因突变的患者。这意味着，无高血压的同型半胱氨酸增高的中国人，用叶酸降低同型半胱氨酸，对减少卒中无益无效。这就首先排除了同型半胱胺酸增高是如同高血压、血胆固醇升高、烟草和糖尿病一类的“独立”危险因素。

2、用尚需临床证实的基因检测，筛查出中国有基因突变特殊类型，对已患有高血压的同型半胱氨酸增高的患者，进行干预（用依叶片--依那普利+叶酸），只在中国的一个临床研究是弱阳性结果[18]。目前在其他国家地区无法重复，缺乏“普适性”。这与高血压、烟草、血胆固醇升高和糖尿病的研究现状完全不同。

从循证医学原则评估，要有更为广泛研究者参与研究，并能重复出这一结果，结论才可信可靠。如果一家之言，其他人不能重复，只有两个可能，一是缺少实质临床意义，二是数据质量问题。从去除商业利益的第三方独立公开研究角度评估，中国唯一的试验是药物研发企业全资投入，且研发药物的企业负责人参与研究设计、管理到数据分析，以及论文发表，这与避开商业利益的独立第三方公开研究，结果可能存在冲突。

3、试验结果是什么呢？用依叶片干预卒中减少的相对风险为21%，但绝对风险仅下降0.7%。这意味着，减少一个卒中需干预治疗的人数很大。在4.5年期间，需要85人至428高血压患者服用依那普利加叶酸才能预防1例卒中，也就是说平均每年需要644人年(95%可信区间为：383人年至1926人年)的高血压患者服用依那普利加叶酸才能预防1例卒中。并且，在4.5年的观察中，对照组1000人有34例卒中，试验组有27例（95% 可信区间 23例-32例）卒中。因此，两组的事件数很少，在临床上的差别非常小。相对风险的概念一般是用在病因学研究上，而绝对风险概念是用在公共卫生实践上。在荟萃分析和该临床试验中对卒中的阳性影响结果（统计上有显著性差别），并不代表卒中预防实践具有临床意义[13]。

高血压、高胆固醇、烟草和糖尿病是具有普适性和独立性的心脑血管病的危险因素。而高同型半胱氨酸血症不具有普适性，也无独立性，而有显著的依附性，从属性，局限性和片面性。仅仅一个弱阳性的研究结果的入选患者，仅选自中国江苏连云港和安徽六安的部分社区。而国外近年相关试验多以阴性告终。综上，高同型半胱氨酸血症始终未摆脱“Emerging Factor”的地位，即意味着，这是一种不确定的因素（uncertain factors），或称之为一种生物标志物（biomarker），也可能是没有任何相关性的旁观者（bystander）。因此，高同型半胱氨酸血症肯定与高血压、血胆固醇水平升高、吸烟和糖尿病远不在一个层面，目前不能肯定它是心脑血管病的独立危险因素。

（三）

近期，一本《同型半胱氨酸：新时代的胆固醇》译本小册子出版。该书于1999年由两名美国专家书写。作者根据当时年代的部分队列研究结果，提出了同型半胱氨酸是“新的胆固醇”观点。真的是这样的么？

高血压和血胆固醇水平升高，不论有没有吸烟、糖尿病或其他危险因素，都分别独立增加心脑血管病风险。即使一个人没有血胆固醇水平升高，不吸烟，无糖尿病，高血压本身一个因素就是明显增高心肌梗死、卒中与心血管死亡。同样，即使一个人无高血压，不吸烟，无糖尿病，只要血胆固醇水平升高，单一因素就增加心肌梗死、卒中和心血管死亡。而通过降血压和降胆固醇，无论是改变生活方式和（或）用药物，均能显著减少上述风险。而且，这在不同的国家和地区，不同的种族，反复得以证实。例如，著名的七国研究显示，无论基线胆固醇很高的一些欧美国家，还是基线胆固醇水平无明显升高的日本，均能得出胆固醇升高与心肌梗死和死亡增高的关系[19-20]。此后在中国也得出一致性结论。

如前文所述，高同型半胱氨酸在目前的研究中，始终未摆脱“Emerging Factor”的地位，尚存大量有待研究的问题。例如，高同型半胱氨酸血症诊断标准是什么？应把同型半胱氨酸降到什么水平（达标水平）？根据什么数据确定的？有一种声音，要将指标从15μmol/L水平降至10μmol/L？这由谁主导制定？有什么研究证据？不同患者，包括基线同型半胱氨酸水平升高不同的患者是否需要不同的叶酸剂量？用固定剂量叶酸与依那普利组成复方，难道可以一个剂量适用于所有高血压伴同同型半胱氨酸的患者？无论对高血压、血胆固醇水平升高，或糖尿病，不同患者降压、降胆固醇、降血糖，药物的品种与剂量都需个体化，都有控制的目标。尚有太多的问题需要研究清楚。

从胆固醇学说到胆固醇定律的研究，历经百年。对于动脉粥样硬化性心血管病，胆固醇升高是病因性危险因素，其地位和权重比高血压、糖尿病、烟草更突出。把高同型半胱氨酸血症比同“新胆固醇”，显然有意夸大了其作用。

（四）

仅限于我国一个临床试验，结果显示依叶与安慰剂相比，卒中相对危险降低21%。我们且不说这个试验可能存在诸如利益冲突，研究对象的局限（仅限于江苏连云港和安徽六安的一些社区），数据尚无第三方审计等缺陷，仅以下几个方面的问题足以显示，在科学和学术问题没有解决前，无论用立体商业模式推销依叶，还是继续搞类似的氨叶（氨氯地平+叶酸），都需要认真评估。

下面我们用图示来分析我国一家药企与合作者提出的高同型半胱氨酸状况。

高血压、血胆固醇水平升高，烟草，糖尿病

1、该试验结果，依叶所致的卒中风险绝对降低仅0.7%。意味着4.5年期间，需要85-428名高血压患者服用依那普利加叶酸才能预防1例卒中，且两组事件数少，在临床上的差别非常小。在荟萃分析和该临床试验中对卒中的阳性影响结果（统计上有显著性差别），并不代表卒中预防实践具有临床意义。

2、依那普利降血压的疗效与药物的长效性都有不足，而且有10%-20%的患者不能耐受其干咳的副作用。达到同样血压下降，在依叶的患者必须用更多的抗高血压药物。

3、从循证医学原则评估：需要另一独立公开研究，有更为广泛的参与的研究能重复出这一结果，才可信可靠。如果一家之言，且无人能重复，只有两个可能，一是无临床意义，二是数据质量问题。

4、这项唯一的研究对比组的差异，p=0.043，为极弱的阳性。依叶相关的这项研究无临床意义，在公共卫生角度，得不偿失。

中国的这项研究（CSPPT）是按照同型半胱氨酸基因型分组治疗的，其主要目的就是要检测同型半胱氨酸基因型和叶酸的交互作用。但研究者在报告研究结果时，并未按原研究设计对此进行分析。近期同一研究发表在JACC的文章分析了血小板的高低和叶酸的关联。但从文章的数据明眼人一看便知，同型半胱氨酸与叶酸之间并不存在交互作用。既然同型半胱氨酸与叶酸之间两者相互作用缺乏证据，那还用研究者的设备增加医疗费用测同型半胱氨酸的基因型干什么？还测同型半胱氨酸干什么？又有什么根据匆促提出“同型半胱氨酸升高型高血压”呢？而众所周知，叶酸的成本极低。确需补充叶酸者，补充途径很多。如通过丰富的富含叶酸的食品（新鲜绿色蔬菜、水果）来补充；特别缺乏者，也可单独通过叶酸片剂补充。而不是依赖把两个最价廉的药物（依那普利+叶酸）整合成高价依叶药片。

科学、严谨、求实是每个科学研究者都应有的素养和态度。医药创新要有坚实的正反两方面的理论基础。对科学问题有不同看法，辩论和争论也是正常的。对于涉及公众健康的药物创新研究，所有研究者都应当平心静气地认真分析国内外相关研究数据，认真思考一下，现有的数据能不能支撑研究的结论。

综上，同型半胱氨酸是预测健康的第一因素吗？不是。是卒中的强有力独立危险因素吗？目前证据不充分。有关依叶的一项独立的中国研究结果，有没有诸多学术问题需进一步讨论？的确有。有关依叶的独一研究弱阳性结果有实际临床应用价值吗？目前研究证据不支持，有待进一步研究。

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