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又一个靶向治疗的靶点正式实现“广谱抗癌”了！ 继NTRK之后，多类靶向治疗药物开始挑战“实体瘤”这个广谱抗癌适应症，以期“以同一种方案治疗同种突变的不同类型癌症患者”。 这一次获批的药物是一款早已上市多年的“老药”，达拉非尼（Tafinlar，Dabrafenib）。2013年5月，FDA首次批准达拉非尼上市，用于治疗黑色素瘤。之后的几年里，这款药物又先后获批了非小细胞肺癌和甲状腺癌的适应症。 BRAF V600E在多类实体瘤当中的检出，以及达拉非尼这款药物自身已经展现出的广谱抗癌特点，这两者结合之下，这一次，达拉非尼终于在广谱抗癌上迈出了重要的一步！ 老药新用、不限癌种，缓解率最高80% 2022年6月23日，根据诺华发布的公告，FDA加速批准了达拉非尼（Tafinlar，Dabrafenib）与曲美替尼（Mekinist，trametinib）的联合方案，用于治疗BRAF V600E突变的、无法切除或转移性的实体瘤成年患者及6岁以上儿童患者。这些患者应当在接受过前线治疗后出现疾病进展，或者没有其它替代治疗选择。 目前为止，达拉非尼+曲美替尼的方案是首个也是唯一一个获准用于BRAF V600E突变实体瘤的靶向治疗方案。根据统计，该突变可驱动超过20类肿瘤的发生以及进展。同时，这也是BRAF/MEK抑制剂首次获批用于儿童患者的治疗。 这次的批准基于三项临床试验的结果。其中，在Ⅱ期ROAR篮子研究及NCI-MATCH试验的子研究H当中，达拉非尼+曲美替尼治疗实体瘤患者的整体缓解率最高达80%！其中包括了高级别和低级别胶质瘤、胆道癌、部分妇科肿瘤以及胃肠道肿瘤。 此前公布的数据当中，联合方案治疗胆管癌患者的整体缓解率为46%，中位缓解持续时间9.8个月；治疗低级别胶质瘤患者整体缓解率50%；高级别胶质瘤整体缓解率33%，中位缓解持续时间13.6个月；低级别浆液性卵巢癌和小肠腺癌的缓解率分别达到了80%和50%。 除此以外，另一项研究（X2101）则是验证了达拉非尼+曲美替尼方案在儿童肿瘤患者中的疗效。 BRAF V600E是BRAF突变当中最常见的一个亚型，大约占到了50%~75%左右。这类突变在大量的实体瘤当中都有检出，甲状腺癌中检出率为30%~70%、其中甲状腺乳头状癌中检出率高达75%，黑色素瘤中检出率约为40%~60%，结直肠癌当中约为15%~20%，非小细胞肺癌约为1%~3%。 目前，针对这一突变类型癌症的新药的临床试验正在招募患者，如果大家希望尝试这类治疗方案，可以咨询基因药物汇（400-686-1602）获取帮助。 广谱抗癌，癌症治疗新策略 为了使用疗效更好的方案、获得更长的生存期，许多癌症患者都会做许多检测，例如基因检测、免疫组化等等，来评估病情是否符合应用一些靶向治疗方案的标准。 举例来说，非小细胞肺癌患者要检测EGFR、ROS1以及ALK，乳腺癌患者要检测HER2，胃癌患者要检测HER2。但相比起数百种之多的癌症驱动基因，每一类癌症当中，能够被应用于治疗的基因突变还是太少了，远不能满足所有患者的需求。 但“广谱抗癌”这一概念的问世，为这个问题提供了另一种解决思路。这一次，基因药物汇将为大家列举几类“实体瘤可用”的“广谱抗癌”靶点。不论是哪一类型的癌症，相对常见的肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌等等，或相对罕见的癌症如卵巢癌、胆管癌等等，只要患者存在特定突变，就有机会使用这些药物。 目前已经（获得FDA或NMPA批准）上市的具有实体瘤适应症的“广谱抗癌药”已经有六款，分别是PD-1抑制剂派姆单抗、多斯塔利单抗和斯鲁利单抗，NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼，以及刚刚获批的达拉非尼。 但有潜力成为“广谱抗癌药”的药物可远远不止这些，今天小汇就来带大家了解其中7类靶点的药物。 PD-1 几乎每一个在搞研发的药企都会研发一款属于自己的PD-1抑制剂——这种现象已经几乎完美地诠释了PD-1抑制剂在癌症治疗药物当中的地位。 作为免疫治疗药物当中的代表，PD-1抑制剂为癌症的精准治疗打开了一扇全新的门。这类药物能够调动患者自身的免疫能力来杀死癌细胞，疗效好、副作用少，同时能够与其它多类癌症治疗药物配合，取得更加出色的疗效。 这种独特又强大的功效，使PD-1抑制剂成为了每个药企都要努力把握的关键点。 而在“广谱抗癌”这方面，PD-1抑制剂其实也走在了前列。首款获批用于实体瘤适应症的药物，并非我们所以为的拉罗替尼或者恩曲替尼，而是派姆单抗。 1 派姆单抗：MSI-H及dMMR的实体瘤 2017年，FDA首次批准了派姆单抗的实体瘤适应症，用于微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复障碍（dMMR）、且无其它治疗选择的实体瘤患者。自此，这部分已经尝试过各类治疗手段无效的患者，终于有了一种“兜底”的方案。 作为获批时的依据，派姆单抗治疗各类实体瘤患者，整体缓解率为39.6%，其中78%的患者缓解持续超过了6个月。 自此，派姆单抗成为了首款以“实体瘤”为适应症的抗癌药物，将“癌种”从免疫药物的使用限制当中剥离了出去。不过，由于派姆单抗获批时“广谱抗癌药”并未成为主流，因此真正将这一类药物推上抗癌“前线”的，其实是后面这两款NTRK抑制剂。 2 多斯塔利单抗：dMMR的实体瘤 2021年8月18日，FDA加速批准了多斯塔利单抗（Dostarlimab-gxly，Jemperli，中文为暂译名）的适应症，用于治疗错配修复缺陷（dMMR）的复发或晚期实体瘤成年患者。患者应当已经接受过现有的标准方案治疗，且没有其它疗效更好的替代选择。 作为批准的依据，Ⅰ期GARNET试验验证了多斯塔利单抗治疗实体瘤、子宫内膜癌以及其它非子宫内膜癌患者的疗效。 结果显示，在dMMR的实体瘤患者中多斯塔利单抗取得了41.6%的出色缓解率，其中包括了超过9%的完全缓解率；除此以外，超过95.4%的患者缓解持续了半年以上，中位缓解持续时间长达34.7个月，接近3年！ 此前2021年4月，多斯塔利单抗已经加速获批了dMMR的复发及晚期子宫内膜癌适应症，此次批准之后更是将适应症拓展至全部类型的复发及晚期实体瘤。 3 斯鲁利单抗：MSI-H的实体瘤 2022年3月24日，NMPA附条件批准了由上海复宏汉霖生物研发的PD-1抑制剂斯鲁利单抗（H药，Serplulimab，HLX10），用于单药治疗经标准治疗失败后、不可切除、转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤患者。 该批准基于Ⅱ期ASTRUM010试验的结果。试验共入组108例患者；其中68例患者为主要疗效分析人群，整体缓解率39.7%。 除此以外，在受试者当中，45例敏感性疗效分析结直肠癌患者的整体缓解率高达46.7%，58例敏感性疗效分析患者的12个月生存率为82.4%，疾病控制时间较长。 由PD-1衍生出来的各类双靶点药物 两款PD-1抑制剂能做到的事情，PD-1与其它靶点的“双抗”自然也不会逊色。目前最常见的PD-1“双抗”靶点组合包括PD-1/CTLA-4、PD-1/VEGF等等，这些药物各有特点，已经在部分适应症的临床试验当中展现出了卓越的疗效。 不过我们这一次的主题是“广谱抗癌”，就不详细讲解这部分药物了。感兴趣的患者可以联系基因药物汇（400-686-1602），了解相关药物的试验进展，也可以申请参与这些新药的临床试验。 NTRK 第一款NTRK抑制剂拉罗替尼的获批，真正将“广谱抗癌”这个概念摆在了患者们的面前。具有这样特点的药物，能够不受癌种的限制，广泛应用于各类型的癌症患者。 拉罗替尼的热潮不仅带“火”了广谱抗癌这个概念，更是将NTRK这个靶点的价值提到了最高。自其成功之后，追随拉罗替尼脚步的新药越来越多，能够序贯于拉罗替尼等第一代NTRK抑制剂之后、用于治疗耐药患者的第二代NTRK抑制剂，也如雨后春笋，大量出现。 第一代药物中TL118，第二代药物中TPX-0005、AB-106、ICP-723、SIM-1803、HG030等等，都已经取得了非常出色的疗效，或者展现出了值得期待的疗效。想参加临床试验的患者，可以联系基因药物汇（400-686-1602）了解招募详情。 1 拉罗替尼：NTRK突变的实体瘤 2018年年底，一款被誉为“治愈系神药”的新药拉罗替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）的问世，仿佛是在整个医疗界中落下的一道惊雷。“首款广谱抗癌药”、“缓解率75%”等众多的光环，让拉罗替尼和它背后的靶点NTRK走上了抗癌的舞台。 根据获批时依据的3项临床试验（NCT02122913、NCR02576431和NCT02637687）结果，对于NTRK阳性的各类实体瘤患者，拉罗替尼治疗的整体缓解率为75%，其中完全缓解率22%，部分缓解率53%；且患者的缓解持续时间非常长，中位缓解持续时间达到了35.2个月，中位无进展生存期25.8个月。 拆开来分析，在多达17类癌症的治疗中，拉罗替尼的疗效都相当之出色！  整体缓解率高、完全缓解率高、缓解持续时间长、患者从治疗中持续获益时间长，拉罗替尼完全符合患者对于一款靶向治疗药物的期待，再加上广谱抗癌的特性，也因此被称为“治愈系”的药物。这款药物为进入中国市场也做出了相当多的努力，目前已经走到了提交申请这一步。 2 恩曲替尼：NTRK突变的实体瘤 2019年8月15日，FDA加速批准了恩曲替尼的上市申请，用于NTRK突变的实体瘤患者。 恩曲替尼的亚洲背景更深厚，曾经公开过专门针对亚洲患者的疗效分析结果。在NTRK阳性的患者中，基线存在脑转移的患者整体缓解率75.0%，其中颅内病灶缓解率100%，基线未发生脑转移的患者整体缓解率66.7%；取得了临床缓解的患者中位缓解持续10.4个月，所有患者中位无进展生存期14.9个月。  同为NTRK抑制剂，恩曲替尼的上市迟了半年有余，那么自然需要拿出一些与拉罗替尼不同的优势来。事实上，恩曲替尼是一款多靶点的药物，治疗ROS1突变的癌症，效果同样非常出色。除此以外，入脑活性也是恩曲替尼值得重视的优势之一。 除了上面这两个已经有获批药物的靶点以外，还有很多“有广谱抗癌潜力的靶点”。 什么叫有广谱抗癌潜力？这些靶点相关基因的突变或者蛋白质表达异常导致的癌种非常的广泛，因此这些靶点的药物抗癌潜力也很广泛。 HRD 关于BRCA1/2基因、同源重组修复（HRR；“同源重组”是HR，后一个R是repair，即“修复”）相关基因、同源重组修复缺陷（HRD）以及PARP抑制剂，我们曾经在《FDA：这部分患者，仅仅检测BRCA已经不够了！》等多篇文章中做过详细的科普，大家一定要看一下。 HRD这种状态，能够存在于非常多类型的癌症当中。乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌最常见，其它癌症当中也有一定的比例，总得来说，当PARP抑制剂的适应症从BRCA突变拓展至HRD，再拓展至HRR相关基因突变的时候，它们可能触及的适应症已经几乎遍及了所有实体瘤。 目前的PARP抑制剂新药当中也同样有将实体瘤作为适应症的，存在HRD的患者，可以联系联系基因药物汇（400-686-1602）了解详情。 KRAS KRAS突变涉及的癌症种类非常多。常见的癌种，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等，以及相对罕见的子宫内膜癌、睾丸生殖细胞癌等，都可能因KRAS突变导致。  从研究者的角度来说，靶向KRAS的药物研发非常困难，既往研究的药物疗效并不理想，甚至于KRAS一度被视为“不可成药”的靶点；从患者的角度来说，发生了这类突变的患者治疗非常困难，对于许多常用治疗方案不敏感，患者生存期难以保障。 但随着靶向治疗研究的发展，这一难题逐渐被攻克，至今已经有一款KRAS抑制剂Sotorasib获批上市，另一款同类药物Adgrasib也提交了申请，迈出了上市前的最后一步。 用于实体瘤的KRAS抑制剂临床试验项目其实很多，但大部分项目还在进行中，尚未公开数据。包括MRTX849以及D-1553等在内的KRAS抑制剂的临床试验均在招募患者，部分试验不限制实体瘤类型。KRAS突变的各类实体瘤患者，可以联系基因药物汇（400-686-1602）了解详情。 1 JDQ443：疾病控制率82.1% 研究者公布了截至2021年1月5日，JDQ443治疗多种KRAS G12C阳性实体瘤患者的数据。受试39例患者分为4个剂量组，分别包括200 mg每天一次、400 mg每天一次、200 mg每天两次和300 mg每天两次。 在所有剂量水平上，已经得到确认和未确认的整体缓解率为28.2%。至该结果公布时，其中2例患者的病情未完成评估。在目前的受试患者中，已经确认的整体缓解率为20.5%，疾病控制率82.1%。 根据这一阶段的结果，研究人员将推荐的剂量定为200 mg，每天两次。 HER2 HER2与EGFR（又叫HER1）同属于HER这个家族。因HER2异常而导致的癌症可以说是“从头到脚”，在肺癌中检出率约2.5%，乳腺癌中检出率约15%~25%，胃癌约20%，胆管癌约20%，卵巢癌约27%，子宫内膜癌中检出率可以达到18%~80%。 这一类型的突变导致的癌症如此广泛，自然也在广谱抗癌这个领域受到了重点关注。 1 Zanidatamab：冲击实体瘤适应症 目前，首款冲击实体瘤适应症的HER2抑制剂Zanidatamab，已经于2020年12月在胆管癌的适应症上获得了FDA的突破性疗法指定。 2021年ESMO大会上，研究者公布了Zanidatamab一线治疗 HER2 阳性胃食管腺癌的数据。在36例患者中，Zanidatamab联合CAPOX（卡培他滨/奥沙利铂）或FP（5FU/顺铂）或mFOLFOX6（5FU/亚叶酸/奥沙利铂）等化疗方案治疗，患者的整体缓解率为75%，疾病控制率为89%；中位缓解持续时间为16.4个月，中位无进展生存期为12个月。 其中，Zanidatamab联合CAPOX或FP方案的疾病控制率最高，为100%。 这只是一个癌种的数据，我们非常期待这款被称为“具有广谱抗癌潜力”的新药，能够在更多适应当中展现实力。 除了上面这些“大广谱”的靶点以外，还有一些特殊的靶点，被证实在一部分类型的癌症当中意义非凡，我们把它们列为“小广谱”的靶点。 Claudin 18.2：消化道肿瘤 Claudin 18.2属于紧密连接蛋白家族中的一种亚型，在多种肿瘤组织中高度表达，比如胃癌（60%~80%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30%~50%）和肺癌（40%~60%）等，但是在正常组织中几乎没有表达，因而具有出色的治疗潜力。 与老牌靶点HER2相比，Claudin 18.2最大的特点在于，具有这一靶点的患者数量约占全部胃癌患者的50%~60%。这意味着，过半数的患者能够跨过“突变类型”这个门槛，有机会使用这一靶点的药物。 针对Claudin 18.2靶点的研究方向主要分为靶向药物与CAR-T细胞免疫疗法两类。值得骄傲的是，在这两个方向，我国研究团队都走在世界“头部”水平，多个项目已经进入临床试验阶段。大家同样可以咨询基因药物汇（400-686-1602）了解招募详情。 FGFR：肝胆消化道肿瘤 FGFR是胆管癌最常见的突变类型之一，在肝癌的靶向治疗当中也具有至关重要的意义，对于胰腺癌等也有一定的潜力，可以说是一个肝胆消化道肿瘤的“小广谱”靶点。 FGF/FGFR信号传导通路几乎存在于所有器官的发育、血管的生成以及淋巴管的生成当中，是人体最重要的通路之一。FGF家族“成员”数量高达22种以上，通过四个重要基因（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）激活。 一些研究中指出，FGFR 1~3突变在胆管癌中约占11%~45%，因而成为了现在靶向药物治疗肝内胆管癌最重要的研究方向之一。两款重磅药物疗效的公开，为这一靶点的治疗思路提供了证明，指引着更多研究力量投入其中。 1 Bemarituzumab：无进展生存9.5个月 2021年4月20日，FDA授予安进公司研发的Bemarituzumab突破性疗法称号，用于联合改良的FOLFOX6方案（mFOLFOX6），一线治疗FGFR2b阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处癌患者。 根据2021年胃肠道肿瘤专题研讨会上公开的结果，在意向性治疗（ITT）的患者共155例中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期9.5个月，1年无进展生存率52.5%；而使用安慰剂+mFOLFOX6治疗的患者，中位无进展生存期7.4个月，1年无进展生存率33.8%。 01 亚组分析：表达水平更高，生存期更长 亚组分析同样支持这一结果。在FGFR2b表达水平更高，即免疫组化（IHC）2+/3+占样本的10%以上的亚组中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期为14.1个月，1年无进展生存率57.0%，显著超过了安慰剂+mFOLFOX6治疗患者的7.3个月和26.4%。联合治疗组患者的中位总生存期尚未达到，而安慰剂组患者的中位总生存期为11.1个月。 在FGFR2b表达水平较高，即免疫组化（IHC）2+/3+占样本的5%以上的亚组中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期为10.2个月，1年无进展生存率56.3%，显著超过了安慰剂+mFOLFOX6治疗患者的7.3个月和28.6%。 02 缓解率：高至47%，持续12.2个月 在响应率及持续时间方面，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的整体缓解率为47%，中位缓解持续12.2个月，显著超过了安慰剂+mFOLFOX6治疗的33%和7.1个月。 FDA在公告中称，超过10%的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处癌患者存在FGFR2b的过表达，Bemarituzumab方案将为这部分患者提供全新的解决方案。 2 Pemigatinib：缓解率36% 2020年4月17日，首款针对胆管癌的靶向药物获得了FDA的加速批准，正式走上临床。 Pemigatinib（Pemazyre）是一款FGFR2靶点的靶向药物，获批用于治疗经治的FGFR2突变胆管癌患者。这是首款获批用于治疗胆管癌的靶向药物，为晚期胆管癌的治疗带来了零的突破。 在FIGHT-202实验中共纳入107例不可手术切除或转移性的FGFR2阳性胆管癌患者，所有患者至少接受过1种前线治疗方案并发生了进展。结果显示，患者的整体缓解率为36%，其中3例患者达到了临床完全缓解；患者中位缓解持续时间9.1个月，在达到了临床缓解的患者中，7例患者的缓解持续了超过12个月。 3 Infigratinib：缓解率23.1%，无进展生存7.3个月 2021年5月29日，FDA宣布批准Infigratinib（Truseltiq）上市，用于治疗曾经接受过治疗的FGFR2融合及重排突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。 研究结果显示，接受Infigratinib治疗的患者，整体缓解率为23.1%，中位无进展生存期7.3个月；发生响应的患者中，缓解持续超过6个月的患者占32.0%，中位缓解持续时间5.0个月。 亚组分析结果显示，曾接受过二线治疗的患者整体缓解率为34%，三线治疗及以上的患者整体缓解率为13.8%；最多的患者曾接受过8种前线治疗方式。 3 Futibatinib：缓解率37.3%，无进展生存7.2个月 4月1日，FDA授予FGFR抑制剂Futibatinib（TAS-120）突破性疗法称号，用于治疗经治的FGFR2基因重排及融合突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。 根据2020年的ESMO大会上公开的研究结果，在最少6个月的随访期内，所有接受Futibatinib治疗的患者的整体客观缓解率达到37.3%，其中完全缓解率1.5%，部分缓解率35.8%。 整体来说，所有患者的疾病控制率达到了82.1%，中位缓解持续时间为8.3个月；所有达到临床缓解的患者，从开始接受治疗到能够被判定为临床缓解的时间中位数为2.5个月。所有患者的中位无进展生存期为7.2个月；6个月无进展生存率为61%，6个月总生存率为86%。 5 BLU-554：对肝癌有较好疗效，胆管癌试验正在进行 BLU-554是一款FGFR4抑制剂，目前其在肝癌适应症的临床试验中已经取得了一定的疗效。 根据国际肝癌大会上曾经公开的研究数据，BLU-554治疗FGF 19（FGFR4的配体）高表达的晚期肝癌患者，整体缓解率16%，疾病控制率68%。 目前，BLU-554治疗胆管癌患者的国际中心临床试验正在进行，BLU-554与PD-1抑制剂联合治疗肝癌的中国中心临床试验也已经开展。 这个靶点的临床试验项目非常多！如果胆管癌患者通过检测发现了存在这种突变，一定要用上这些药物。大家可以联系基因药物汇（400-686-1602）了解试验详情，将病历资料发送给招募中心的老师们，让老师们帮助大家做初筛，判断是否可以参加试验。 如果没做过检测也不要担心，部分项目有自己合作的检测机构，我们也有方舟援助计划帮助大家更省钱地做检测。 广谱抗癌前景广阔，“长生”不再是奢望 当然，除了上述几个靶点之外，还有很多其它能够用于广谱抗癌药物研发的重要靶点，分别取得了不同的研究进展。 广谱抗癌药最大的价值在于，它们让许多癌症患者不必再苦苦等待药物获批上市，仅一次批准，就能有众多癌种的患者获益。 在精准的基础之上让更多患者获益，这必定是癌症治疗的未来重要发展方向之一。 希望了解国外最新药物治疗方案？ 试试与国际知名专家直接对话！ “汇”抗癌系列 *基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。 |
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