于君团队再突破！锁定促大肠癌真菌 | 热心肠日报

今天是第2217期日报。

于君团队：大肠癌中的肠道真菌群特征和促癌真菌

Gastroenterology[IF:22.682]

① 纳入7项（共1329个粪便宏基因组）数据集进行荟萃分析，总结肠道真菌菌群与结直肠癌（CRC）的关系；② 与健康人和腺瘤患者相比，CRC患者肠道内Aspergillus rambellii等6种真菌丰度增加，Aspergillus kawachii丰度减少；③ 体内和体外实验表明，A. rambellii可促进CRC细胞和异种移植小鼠肿瘤的生长；④ CRC患者肠道内真菌-真菌、真菌-细菌相互作用明显增强，且与CRC病程呈正相关；⑤ 联合使用真菌与细菌的生物标志物可在临床上更准确地诊断CRC。

Altered mycobiota signatures and enriched pathogenic Aspergillus rambellii are associated with colorectal cancer based on multi-cohort fecal metagenomic analyses
06-17, doi: 10.1053/j.gastro.2022.06.038

【主编评语】真菌菌群是人类肠道菌群的主要组成部分，但其在结直肠癌 (CRC) 中的作用未知。香港中文大学于君团队近期在Gastroenterology发表研究，通过对454个CRC、350个腺癌以及525个健康人粪便进行宏基因组分析，发现在结直肠肿瘤发生阶段，肠道中真菌菌群失调以及病原真菌Aspergillus rambellii富集。这项研究表明粪便真菌也可作为诊断CRC的生物标志物。（@圆圈儿）

国内团队：肠道菌群失调可促进前列腺癌

Microbiome[IF:14.65]

① 广谱抗生素暴露导致小鼠肠道菌群失调，促进前列腺癌（PC）生长，且粪菌移植可转移抗生素暴露对PC生长的促进作用；② 小鼠粪便16s rRNA测序表明，抗生素暴露后，肠道中变形菌门的相对丰度显著升高；③ 菌群失调导致小鼠肠道通透性增加，PC瘤内脂多糖（LPS）显著升高，并激活NF-κB-IL6-STAT3轴，从而促进PC生长和多西他赛耐药；④ 转移性PC患者肠道中变形菌门的相对丰度增加，与血浆中IL-6水平、区域淋巴结以及远端转移情况呈正相关。

Gut dysbiosis promotes prostate cancer progression and docetaxel resistance via activating NF-κB-IL6-STAT3 axis
06-16, doi: 10.1186/s40168-022-01289-w

【主编评语】肠道菌群失调与多种疾病（尤其是人类恶性肿瘤的病展以及耐药性）有关，但肠道菌群是如何影响前列腺癌的分子机制未知。近日，南方医科大学毛向明、卢建明以及广州医科大学Lv Daojun合作在Microbiome发表的研究表明，抗生素暴露导致小鼠肠道中变形菌门富集、肠道通透性以及瘤内 LPS 升高，并通过 NF-κB-IL6-STAT3 轴促进小鼠前列腺癌的进展。因此，变形菌门可作为进行性前列腺癌的肠道生物标志物。（@圆圈儿）

一文读懂瘤内菌群（综述）

Advanced Science[IF:16.806]

① 瘤内菌群主要有3种来源：黏膜部位、正常邻近组织以及血行传播；② 瘤内菌群通过多种机制影响肿瘤的发生和治疗，如DNA 损伤、激活致癌途径、诱导免疫抑制及代谢抗肿瘤药物；③ 不同类型肿瘤中，其菌群的组成和丰度具有高度异质性④ 研究瘤内菌群的方法有检测、鉴定、功能分析、培养及体内外实验；⑤ 基于菌群的抗肿瘤疗法包括诱导抗肿瘤免疫反应的生物制剂和工程菌载体；⑥ 未来研究重点：数据去污、来源和定植机制、培养及机制研究以及临床转化。

Microbiota in Tumors: From Understanding to Application
05-23, doi: 10.1002/advs.202200470

【主编评语】由于极低的丰度以及有限的技术手段，作为肿瘤微环境重要成分的瘤内菌群鲜为人知。Advanced Science 发表的这篇综述，回顾了该领域的最新进展，包括瘤内菌群的潜在来源、功能相关机制以及异质性，讨论了研究瘤内菌群的技术，研究总结了抗肿瘤治疗策略的发展以及该领域未来可能的研究前景。（@圆圈儿）

国内团队：膳食叶酸或促进肝癌进展

Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:18.187]

① 在DEN/高脂食物（HFD）诱导的肝癌（HCC）小鼠模型中，高叶酸饮食以依赖于甲硫氨酸腺苷转移酶MATIIα的方式促进HCC的发生；② 机制上，去泛素化酶VCIP135响应叶酸信号，去泛素化并稳定MATIIα，驱动HCC细胞中甲硫氨酸及一碳代谢从而促进癌细胞增殖；③ 敲除小鼠肝脏的MAT IIA可消除叶酸对HFD诱导HCC发生的促进作用；④ 肝癌患者肿瘤组织中MATIIα及VCIP135表达增加，甲硫氨酸及其代谢物水平升高，导致HCC患者预后不良。

Dietary folate drives methionine metabolism to promote cancer development by stabilizing MAT IIA
06-22, doi: 10.1038/s41392-022-01017-8

【主编评语】复旦大学上海医学院的雷群英、尹淼和王鲁合作在Signal Transduction and Targeted Therapy发表文章，发现肝癌（HCC）小鼠模型中，膳食叶酸通过甲硫氨酸腺苷转移酶MATIIα，驱动HCC细胞中甲硫氨酸及一碳代谢，促进肿瘤进展。提示高表达MATIIα的HCC病人或应该少摄入叶酸。（@章台柳）

Nature子刊：单细胞分析揭示息肉→肠癌过程中细胞的连续变化

Nature Genetics[IF:38.33]

① 收集48个息肉、27个正常组织和6个有或没有APC突变患者的CRC样本，进行scATAC和scRNAseq分析；② 大部分息肉和CRC细胞具有干细胞样表型，并鉴定出其从稳态发展到CRC时发生的一系列表观遗传和转录变化；③ 晚期息肉中干细胞样细胞、调节性T细胞和一种癌前相关成纤维细胞亚型增加；④ 癌变状态下，观察到T细胞衰竭，RUNX1调节癌相关成纤维细胞，上皮中HNF4A基序的可接近性增加；⑤ 散发性大肠癌中，息肉的DNA甲基化与DNA可接近性变化呈强反相关。

Single-cell analyses define a continuum of cell state and composition changes in the malignant transformation of polyps to colorectal cancer
06-20, doi: 10.1038/s41588-022-01088-x

【主编评语】Nature Genetics近期发表的文章，收集48个息肉、27个正常组织和6个有或没有APC突变患者的CRC样本，每个样本生成1000到10000个细胞进行scATAC和scRNAseq分析，从而绘制出健康结肠向癌前腺瘤转化为结直肠癌（CRC）过程中发生的细胞组成和细胞状态变化。（@章台柳）

诱发上皮细胞去分化的促大肠癌新机制

Cell Death and Differentiation[IF:15.828]

① 低分化结直肠癌 (CRC) 细胞中共表达转录因子EHF和CDX1，可诱导染色质重塑和转录重编程，促进细胞分化，抑制肿瘤的生长和转移；② EHF通过其PNT结构域与CDX1直接互作，协同驱动结肠分化标志物VIL1的转录；③ CRC中EHF和CDX1的启动子协同甲基化，导致二者转录被抑制，加速肿瘤发展；④ 小鼠结肠中Ehf和Cdx1的共同缺失，导致结肠细胞分化显著降低并促进CRC的发生发展。

Epithelial de-differentiation triggered by co-ordinate epigenetic inactivation of the EHF and CDX1 transcription factors drives colorectal cancer progression
05-23, doi: 10.1038/s41418-022-01016-w

【主编评语】结直肠癌 (CRC) 通常表现出异常分化的组织学特征，但其分子机制、是否直接驱动疾病进展尚不清楚。Cell Death & Differentiation发表的文章中，发现了两种上皮细胞特异性的转录因子EHF和CDX1的表观遗传失活，驱动上皮细胞去分化和CRC进展的新机制。（@圆圈儿）

MMR和TGFBR2失活协同增加炎症相关结肠癌的易感性

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:9.225]

① 构建肠上皮细胞特异性缺失Msh2和Tgfbr2基因的小鼠（Msh2/Tgfbr2 KO），其自发形成小肠腺癌和结直肠癌（CRC），组织病理学特征与Lynch综合征LS患者的CRC非常相似；② Msh2/Tgfbr2 KO小鼠中的CRC与结肠炎的存在相关，并且显示出人类炎症相关CRC类似的遗传和组织学特征；③ Msh2/Tgfbr2 KO小鼠CRC的发育受到肠道微生物群组成的调节，而肠道微生物群的组成又受到肿瘤Tgfbr2状态的影响。

Loss of MMR and TGFBR2 increases the susceptibility to microbiota-dependent inflammation-associated colon cancer
06-07, doi: 10.1016/j.jcmgh.2022.05.010

【主编评语】DNA错配修复（MMR）基因突变是Lynch综合征（LS）和相当一部分散发性结直肠癌（CRC）的病因。MMR缺陷型CRC（dMMR CRC）显示突变率增加，微卫星不稳定性（MSI）增加。TGFBR2基因是dMMR CRC中最常发生突变的基因之一。CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology近期发表的文章，发现MMR和TGFBR2的失活协同作用，促进炎症相关结肠癌变，并且肠道菌群在调节炎症相关CRC中具有重要作用。（@章台柳）

大肠癌的肝脏微转移病变中没有肿瘤干细胞

Cancer Research[IF:12.701]

① 结直肠癌病人来源的微转移病变中缺乏肿瘤干细胞（CSC），通过多细胞阶段的细胞可塑性，小鼠体内生长为显性肝转移的病变中出现新生的CSC；② 体内肝转移形成与患者衍生的结肠直肠癌类器官（PDO）的克隆生长之间的细胞组织和模式非常相似；③ 早期YAP活性是类器官存活所必需的，形成多细胞阶段，产生CSC和非CSC，形成细胞异质性，促进类器官生长；④ 随后早期YAP活性减弱，而持续的YAP信号将类器官锁定在细胞均质和生长停滞状态。

Liver Colonization by Colorectal Cancer Metastases Requires YAP-Controlled Plasticity at the Micrometastatic Stage
05-16, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-0933

【主编评语】结直肠癌的微转移在形成活跃生长的、临床可检测的病变之前可以休眠多年。Cancer Research近期发表的文章，对早期结直肠癌肝脏转移过程中的细胞类型动力学、组成和转录组进行分析，发现微转移病变中缺乏肿瘤干细胞，需要在早期通过YAP信号控制建立细胞异质性，形成肿瘤干细胞，否则会抑制生长。（@章台柳）

Lancet子刊：近23万病例揭示，通过筛查发现的大肠癌分期更早

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:18.486]

① 纳入9个欧洲国家的228667例结直肠癌病例，分析通过筛查发现的结直肠癌比例及分期分布；② 筛查发现的癌症比例在各国间差异大，筛查参与度较高（超过50%）的斯洛文尼亚、西班牙巴斯克地区及荷兰的比例最高，可达40-60%；③ 在大多数的其它国家和地区，筛查发现的癌症比例低于30%；④ 相比于非筛查发现的癌症，筛查发现的癌症更多在远端结肠，而近端结肠较少；⑤ 筛查发现的癌症分期分布更有利，一期更多而四期更少。

Proportion and stage distribution of screen-detected and non-screen-detected colorectal cancer in nine European countries: an international, population-based study
05-10, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00084-X

【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项研究结果，分析了来自9个欧洲国家的近23万结直肠癌病例，发现相比于非筛查发现的结直肠癌，在通过筛查发现的结直肠癌中，一期比例更高而四期比例更低，远端结肠癌更多而近端结肠癌更少。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：芥末，圆圈儿，章台柳，白蓝木，Akkk