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众所周知，周围神经系统具有一定的再生与修复能力，然而其再生速度十分缓慢[1]。对于周围神经损伤，除了少部分可通过手术缝合获得良好的治疗效果，单靠自身的修复常导致长期的感觉、运动和自主神经功能的部分或全部丧失[2]。 因此，亟需寻找新的治疗策略来加速周围神经轴突再生，以改善损伤后患者的神经功能预后。 近日，来自伦敦帝国理工学院的Simone Di Giovanni教授团队，在《自然》杂志发表重磅研究成果[3]。 他们揭示了间歇禁食（IF）促进周围神经再生的机制，原来间歇禁食可导致肠道微生物（如生孢梭菌）的代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）增加，进而通过免疫介导的机制促进感觉神经轴突的再生和功能恢复。 这一发现为周围神经损伤的治疗开辟了新策略。
论文首页截图 先前已有研究表明，间歇禁食具有促进神经发生[4]、提高突触可塑性[5]的作用，但目前还不清楚其是否能增强神经再生能力，尤其是轴突再生能力。 为了探索间歇禁食对周围神经再生能力的影响，研究人员分别对小鼠进行10天的间歇禁食喂养和常规喂养（AL），然后对其坐骨神经造成挤压损伤（SNC），并在SNC24小时和72小时后进行轴突再生的评估。 研究人员惊喜的发现，间歇禁食喂养的小鼠坐骨神经轴突再生的速度明显快于常规喂养的小鼠，且SNC小鼠的脊髓背根节（DRG，感觉传导的初级神经元所在位置）神经元轴突生长也明显增加。
间歇禁食喂养的小鼠在坐骨神经造成挤压损伤72小时后轴突再生的速度明显快于常规喂养的小鼠 值得注意的是，间歇禁食并没有改变轴突再生的关键细胞（如雪旺细胞和巨噬细胞）在神经挤压部位的募集，也没有改变SNC后72小时DRG中的神经营养因子BDNF、NGF、NT-3和NT4/5的浓度。这些结果表明，雪旺细胞、巨噬细胞和神经营养因子可能在间歇禁食促进轴突再生中不起到核心作用。 由于间歇禁食喂养方式改变了小鼠的饮食与代谢状态，因此研究人员猜想代谢的变化可能是导致间歇禁食促进轴突再生的关键。 为了验证这一点，研究人员对间歇禁食和常规喂养小鼠的血清进行了代谢物的检测，总共识别出79种代谢物，其中14种代谢物在间歇禁食喂养后明显改变。 根据代谢物来源的不同，可将这14种代谢物分为两类：微生物衍生代谢物和宿主代谢物。有趣的是，间歇禁食喂养后浓度升高最明显的4种代谢物均为微生物衍生代谢物，分别为3-吲哚乳酸，2,3-丁二醇，木糖和吲哚-3-丙酸（IPA）。这提示间歇禁食喂养后肠道微生物及其代谢物的变化可能对轴突再生起到关键作用。
间歇禁食喂养后浓度升高最明显的4种代谢物均为微生物衍生代谢物 为了评估间歇禁食喂养导致肠道微生物的变化在促进坐骨神经再生中的作用，研究人员将从间歇禁食喂养小鼠上采集到的肠道菌群移植到常规喂养小鼠体内。 神奇的事发生了。 经过菌群移植后的常规喂养小鼠在SNC后神经再生的速度明显加快，而使用万古霉素清除产生吲哚代谢物的革兰氏阳性菌（双歧杆菌、乳杆菌和生孢梭菌等）后，间歇禁食促进轴突再生的能力被大大削弱。这些结果提示革兰氏阳性细菌在间歇禁食促进轴突再生中扮演关键角色。
革兰氏阳性细菌在间歇禁食促进轴突再生中扮演关键角色 那究竟是革兰氏阳性菌产生的哪一种代谢物对轴突再生有促进作用呢？ 带着这个疑问，研究人员进一步分析了间歇禁食或常规喂养小鼠接受与不接受万古霉素干预的血清中代谢物的变化，发现IPA是唯一受万古霉素处理显著影响的代谢物。 万古霉素显著降低了小鼠肠道菌群的多样性，降低了拟杆菌和厚壁菌门（均属于梭菌目）的丰度，而间歇禁食喂养则会增加梭菌目细菌的丰度。结合这些结果，研究人员将间歇禁食促进轴突再生的“功臣”锁定为可产生IPA的革兰氏阳性菌。 为了进一步验证这一猜想，研究人员在对小鼠进行万古霉素干预后，分别移植fldC突变生孢梭菌（不能产生IPA）以及野生型生孢梭菌，在SNC72小时后检测神经再生情况。 结果不出所料，移植fldC突变生孢梭菌的小鼠轴突再生明显不如移植野生型生孢梭菌的小鼠，而给移植fldC突变生孢梭菌的小鼠额外喂食IPA后轴突再生的能力又明显增强。
肠道中细菌产生的IPA对轴突再生有重要影响 这些结果共同表明，肠道中细菌产生的IPA对轴突再生有重要影响。 为了进一步探索IPA促进轴突再生的内在机制，研究人员对SNC72小时后小鼠的DRG神经元进行RNA测序（一组小鼠额外喂食IPA，另一组小鼠普通饮食），结果显示，喂食IPA显著影响了与免疫调节相关的通路，其中上调最显著的通路为中性粒细胞趋化。 值得注意的是，IPA选择性地上调了Cd177（中性粒细胞配体）和Cxcl1（内皮中性粒细胞趋化因子配体1）的表达，表明IPA可能通过CXCR2介导的机制促进中性粒细胞趋化。喂食IPA后DRG组织内中性粒细胞数的增加验证了以上结果。
SNC前后IPA喂养所上调和下调基因的GO生物学过程分析 最后，研究人员检测了喂食IPA小鼠SNC后感觉功能的恢复，结果显示，相比于对照组小鼠，喂食IPA能加快小鼠热伤害性感觉的恢复，同时不会造成神经损伤后的机械性痛觉异常（由于表皮神经再支配所致的不良后果）。 总的来说，本研究首次揭示了间歇禁食促进神经再生的内在机制，间歇禁食可通过增加肠道革兰氏阳性梭菌产生的代谢物IPA，在脊髓背根节增加中性粒细胞的趋化，从而起到促进轴突再生的作用。 这一研究结果提示或可使用IPA等药物促进轴突再生和神经恢复，为周围神经损伤提供了新的治疗策略。 参考文献 1.Scheib J, Hoke A: Advances in peripheral nerve regeneration. Nat Rev Neurol 2013, 9(12):668-676. 2.Li R, Liu Z, Pan Y, Chen L, Zhang Z, Lu L: Peripheral nerve injuries treatment: a systematic review. Cell Biochem Biophys 2014, 68(3):449-454. 3.Serger E, Luengo-Gutierrez L, Chadwick JS, Kong G, Zhou L, Crawford G, Danzi MC, Myridakis A, Brandis A, Bello AT et al: The gut metabolite indole-3 propionate promotes nerve regeneration and repair. Nature 2022. 4.Lee J, Seroogy KB, Mattson MP: Dietary restriction enhances neurotrophin expression and neurogenesis in the hippocampus of adult mice. J Neurochem 2002, 80(3):539-547. 5.Dasgupta A, Kim J, Manakkadan A, Arumugam TV, Sajikumar S: Intermittent fasting promotes prolonged associative interactions during synaptic tagging/capture by altering the metaplastic properties of the CA1 hippocampal neurons. Neurobiol Learn Mem 2018, 154:70-77. 责任编辑丨BioTalker |
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