苄基溴代：不同引发剂不同溶剂的工艺案例苄基溴代最常用的方法就是自由基溴代溶剂无氢的四氯化碳最好，但是一类溶剂毒性最大。采用乙腈，乙酸异丙酯，
氯苯，醋酸等有时候可以代替四氯化碳。自由基引发剂一般有AIBN，过氧化本甲酰，可见光等。溴代试剂常用NBS案例一采用二溴海因作为溴
代试剂，AIBN为自由基引发剂，DCM为溶剂。但是，自由基需要在40°C条件下引发，而反应对温度很敏感，产物不稳定，容易产生二溴杂
质3，脱保护杂质5，二溴杂质4。突然引发放热，放大安全风险高。另外后处理需要分离化合物2，化合物2稳定性不好。从安全，质量，环境三
个角度出发，寻找其他方式进行溴代。采用可见光诱导溴代对比了溴源，可见光信息等参数，以flow反应，确认了二溴海因、可见光、催化量柠
檬酸的条件。溴代反应中，自由基的引发很重要，但是，突然滞后的放热，存在很高的安全风险。溶剂和溴代试剂NBS或者二溴海因的相容性也要
评估。案例二化合物2合成化合物3采用AIBN为引发剂，反应温度需要70度，反应终点时原料2，产物3和二溴杂质3a三者比例12:75
:13。70度条件，AIBN会产生高毒的副产物，四甲基琥珀腈（两分子AIBN自由基偶联，基因毒副产物）采用Vazo-52，偶氮二异
庚腈，做引发剂，反应在50度就能进行，反应终点原料2，产物3和二溴杂质3a三者比例7:88:5，优于AIBN。但是使用Vazo-5
2需要面临操作和贮存引发剂都需要低温的问题。这个案例和替米沙坦片段联苯溴代很相近，最早工艺也常常产生二溴化合物，而且很难去除，为
了规避这个副产物，可以将苄位氧化为醛，然后还原为羟基，再通过appel反应获得单溴化合物氧化步骤具体条件为：二氯甲烷、产物2、偶氮
二异丁氰、水、溴素和双氧水抽入3000立升搪玻璃反应釜和2000立升搪玻璃反应釜，投料时釜内温度控制在20℃以下，先抽入二氯甲烷，
再投入产物2、偶氮二异丁氰和水；投料后，升温至40℃，控温；在回流状态下滴加溴素（约6个小时滴加完毕），滴加结束后，回流反应至料液
无色透明，开始滴加双氧水（约6个小时滴加完毕）；滴加结束后，回流反应至料液无色透明。但是上述这个工艺步骤繁多，成本过高，但是可以有
效避免二溴副产物的。而原研公司新开发的一个工艺，合成步骤更加简单合理，直接将后三步变为氧化溴化一步，同样可以避免大量二溴代物副产物
的生成。Us6214999公开了通过氧化溴化的方法合成4-溴甲基2-氰基联苯。分别使用HBr/NaBr03、Br2/NaBr03氧
化溴化体系。案例三化合物16合成化合物17最优条件：NBS，AIBN和氯苯案例四化合物8制备化合物12，然后和化合物5经烷基化得到
化合物14。最优条件，NBS，醋酸，过氧化苯甲酰参考文献https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00
240OrganicProcessResearch&Development2006,10,36-45Org.Pro
cessRes.Dev.2012,16,148?155Org.ProcessRes.Dev.2019,23,1
558-1567芳环溴代：NBS溴代选择性的工艺案例案例一化合物15溴代制备化合物18采用DCM/单质溴，中等收率。研究其他可能提
高收率的条件，采用乙腈代替DCM（entry1)，虽然得到了目标物，但是二溴杂质19含量高。采用NBS或者二溴海因（entry
2和3），不反应。采用单质溴/氯化铁，DCM，转化非常好，但是溴的操作难度大，而且二氯甲烷也不是很好的溶剂。采用NBS/AlCl3
非常理想的得到了单溴产物，而且还可以采用乙腈为溶剂，避免使用二氯甲烷。唯一缺点是，反应放热。为了避免二溴杂质19，需要控温加入NB
S，大约需要15h，加完几乎反应完。后处理加入水，直接析出产品，2kg规模，91%收率，99%HPLC。案例二化合物5溴代制备化合
物6NBS，单质溴和PyH-Br3，以及氢溴酸/氧化剂，均能给出很高有效转化。从成本和操作角度，选择NBS为溴代试剂。筛选溴代试剂
过程发现，溶剂对溴代选择性影响很大，例如NBS在乙腈中主要得到目标物6，但是在甲苯中主要得到位置异构体杂质7。这种异构选择性，推测
和氢键有关，见下图：化合物5在溶剂甲苯中，酚羟基的氢和NBS中的酰亚胺的氧形成氢键，酚羟基的邻位进行溴代。但是在乙腈中，乙腈的氮和
酚羟基的氢形成氢键，位阻更小的酚羟基的对位进行NBS溴代。反应过程也会产生杂质8，杂质8不像是大家都认为的NBS过量导致，实验发现
，有的新批次NBS就会导致杂质8增大，实验研究发现，采用催化量MSA（甲磺酸）可以抑制杂质8。相似案例分析溴代过程，催化量MSA有
利于控制选择性。化合物8上个碘得到化合物8a，反应很容易在邻位上碘，但是当反应体系里加入对甲苯磺酸，就可以得到高选择性的对位碘代物
案例三NBS在三氟乙酸/乙腈体系中，进行化合物6的溴代。NBS在三氟乙酸/乙腈体系中，进行化合物6的溴代，主要杂质多取代杂质9，位
置异构体杂质8和三氟乙酸引入的杂质10实验研究发现，温度是关键工艺参数，-30度时，杂质8(9%)，杂质9(3%)，杂质10(
5%)，目标物7的分离收率仅为75%，但是当温度-45度时，这些杂质都会降低，收率可以提高到84%。案例四化合物2制备化合物3质子
性溶剂，有助于得到二溴杂质11非质子溶剂，即使采用2eq.NBS，主要产物也是单溴3酸催化是必须的二氯甲烷的选择性，可能和溶解度有
关，原料2（248mg/mL）在DCM中溶解度明显高于产物3(8mg/mL)。进一步研究，用乙腈为溶剂，采用三氟乙酸催化可以替
代原来二氯甲烷硫酸条件。案例五以NBS和二溴海因为溴代试剂，分别研究了不同溶剂对反应的影响。实验显示，酰胺类溶剂给出了很好的结果。
尽管THF和乙腈给出的结果不好，但是加入催化量氢溴酸醋酸后，反应转化明显变好。最高99%以上。采用entry7条件。NBS分批1
0次加入，反应完成，亚硫酸氢钠淬灭过量的溴试剂。直接在乙腈中析晶。100kg规模，收率98%，纯度99%以上。案例六化合物5制备化
合物1NBS被选择为溴代试剂，溶剂选择醋酸添加剂的研究发现，加入醋酸钠，醋酸钾，磷酸氢二钾等弱碱性盐，收率可以明显提高。工艺最后选
择醋酸钠，用量0.5mol.实验没有发现杂质1aNBS相容性问题（文献9）甲苯，酰胺类，THF，和NBS相容性不好，容易发生自催化
反应，放热失控，本人做伏立康唑第一步溴化四氢呋喃做溶剂，发现大量溴素溢出，然后溶液颜色变淡，这个就是自催化放热放气的现象。二氯甲烷
，乙酸乙酯和乙腈，和NBS相容性好一点案例的依次参考文献10.1021/acs.oprd.1c0023610.1021/acs.oprd.0c0024110.1021/acs.oprd.0c00314acs.oprd.2c00057Org.ProcessRes.Dev.2019,23,1829?1840Org.ProcessRes.Dev.2017,21,664?668 |
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