王嘉教授：DESTINY-Breast04研究发布，重塑乳腺癌抗HER2治疗格局

China5779 2022-06-29 发布于北京

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CBCS小红书社区丨王嘉教授：DESTINY-Breast04研究数据重磅发布，重塑乳腺癌抗HER2治疗格局

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于日前盛大召开。DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan）作为新一代ADC药物的代表，在本次ASCO年会中熠熠生辉，共有3项研究入选口头报告环节，4项研究入选壁报展示环节。

其中，DESTINY-Breast04研究凭借其在HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的突破性研究成果入选本次ASCO年会Plenary Session，成为今年乳腺领域最为重磅的研究。来自MSK（斯隆凯特林癌症纪念中心）的Shanu Modi教授在Plenary Session进行了口头报告（LBA3）[1]。

DESTINY-Breast04

“Destiny is not written for us, but written by us”

DESTINY-Breast04是一项全球多中心、随机、开放标签的注册III期试验，评估了DS-8201 （5.4 mg/kg，1次静脉注射/3周）与医生选择的化疗方案（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）对比，在既往接受过1-2线化疗的HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的疗效及安全性。

研究共入组557例患者，其中HR阳性患者499例、HR阴性患者58例，所有患者均为HER2低表达（HER2 IHC 1+ ; IHC 2+/ISH-）状态。患者以2（n=373）：1（n=184）的比例随机接受DS-8201或化疗方案的治疗。研究根据患者HER2 IHC 评分（IHC 1+ vs IHC 2+/ISH-）；既往化疗线数（1线 vs 2线）；HR状态（HR阳性患者[既往经/未经CDK4/6i治疗] vs HR阴性患者）进行进一步分层。

【图1】研究设计

【表1】入组患者基线特征

DESTINY-Breast04 主要研究终点是由独立评审委员会（BICR）基于mRECIST 1.1标准评估的HR阳性患者人群的无进展生存期（PFS）；关键次要研究终点包括全人群的PFS、HR阳性患者人群的总生存期（OS）与全人群的OS。

在ASCO大会中公布的研究结果显示，在HR阳性患者人群中，DS-8201组的中位PFS为10.1个月，化疗组为5.4个月（HR=0.51，P<0.0001）；DS-8201组的中位OS为23.9个月，化疗组为17.5个月（HR=0.64，P=0.0028）。

【图2】HR阳性患者人群的PFS与OS获益情况

在HR阴性患者人群中，DS-8201组的中位PFS为8.5个月，化疗组为2.9个月（HR=0.46）；DS-8201组的中位OS为18.2个月，化疗组为8.3个月（HR=0.48）。

【图3】HR阴性患者人群的PFS与OS获益情况

在所有患者人群中，DS-8201组的中位PFS为9.9个月，化疗组为5.1个月（HR=0.50，P<0.0001）；DS-8201组的中位OS为23.4个月，化疗组为16.8个月（HR=0.64，P=0.001）。

【图4】全人群的PFS与OS获益情况

药物安全性方面，接受DS-8201的患者中，3级或以上不良事件发生率为52.6%，而化疗组的患者中，3级或以上不良事件发生率为67.4%。接受DS-8201治疗的患者中有12.1%发生了与药物治疗相关的间质性肺病或肺炎。所有患者人群中，5级不良事件发生率为0.8%[2]。

DESTINY-Breast04研究结果证实，与化疗方案相比，无论患者HR状态如何，DS-8201均能显著提高HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者的PFS和OS，实现患者生存获益。

DESTINY-Breast04

为HER2“阴性”乳腺癌治疗打开新局面

DESTINY-Breast04研究数据一经公布，在乳腺癌治疗领域引起了轰动。凭借其在HER2低表达晚期乳腺癌患者中突破性的疗效，DS-8201有望重新定义HER2低表达晚期乳腺癌的治疗。

在目前的临床治疗中，HER2 低表达会被归类为HER2阴性，此类人群占比约为50%左右，针对如此大类低表达人群，现有的规范为根据其HR状态差异给予不同方案的治疗。

对于晚期HR阳性患者，各大指南均推荐内分泌联合CDK4/6抑制剂作为一线治疗方案，但进展后的最佳治疗方案仍然不明确。目前，就内分泌耐药的HR阳性晚期患者而言化疗是常用的治疗方案，但获益十分有限。既往研究中，经历过二线以上内分泌治疗耐药的患者使用艾立布林中位PFS仅为4.2个月[3]。对于CDK4/6抑制剂治疗失败的人群，其后续治疗更为棘手，PALOMA-3研究的亚组分析结果显示，CDK4/6抑制剂治疗进展后，使用标准治疗的中位TTF仅为4.9个月[4]。在DESTINY-Breast04研究的DS-8201治疗组中， 99.7%（n=330）的HR阳性患者既往接受过内分泌治疗；100%（n=331）的患者接受过至少一次化疗。在此背景下，使用DS-8201的患者中位PFS较化疗组延长了4.7个月（10.1个月vs 5.4个月），中位OS较化疗组延长了6.4个月（23.9个月vs 17.5个月）。这意味着DS-8201能为这些患者提供优于当前化疗方案的治疗选择。同时，在DS-8201治疗组中，有70.4%（n=233）的HR阳性患者既往接受过CDK4/6抑制剂的治疗；在此背景下，研究分层分析结果显示CDK4/6抑制剂经治患者的PFS仍能达到10.0个月2，其提示DS-8201能为CDK4/6抑制剂经治患者人群带来显著获益。

而晚期三阴性乳腺癌（TNBC）一线化疗进展后，二线使用艾立布林、铂类、吉西他滨等化疗药物，患者的PFS小于5个月，尤其是对于PD- L1阴性、不存在HRD患者来讲，治疗手段极其匮乏，二代测序（NGS）指导的个体化治疗决策临床可操作性有限，疾病往往进展迅速，预后差[5-7]。在DESTINY-Breast04研究中，有10.4%（n=58）的患者为HR阴性、HER2低表达。使用DS-8201的患者相较于化疗组，中位PFS延长了5.6个月（8.5个月vs2.9个月），中位OS延长了9.9个月（18.2个月vs 8.3个月）。通过研究数据足见DS-8201在晚期HR阴性、HER2低表达的患者人群中的震撼疗效。同时，这也为TNBC的治疗提供了新的治疗靶点，HR阴性、HER2低表达的TNBC患者也可以接受抗HER2治疗。

DESTINY-Breast04研究数据的公布，为上述两类患者打开了新的治疗局面。将“HER2低表达（HER2 IHC 1+ ; IHC 2+/ISH-）”人群剥离出传统定义的HER2阴性人群，可对此类患者带来延长生存的希望。

DESTINY-Breast04

有望重新定义乳腺癌治疗分型

在目前的乳腺癌分型中，HER2低表达暂未被单独列为一个治疗分型[8]。一项对于HER2高表达、低表达和零表达乳腺癌三个亚型的研究分析结果显示：不同HER2亚型乳腺癌之间存在复杂的基因遗传异质性，HER2低表达人群与HER2高表达、零表达人群具有诸多不同。随着乳腺癌治疗药物的发展与迭代，更为精准的治疗势必会成为乳腺癌治疗发展的趋势9。

DESTINY-Breast04研究所获得的突破性研究成果为HER2低表达成为独立治疗分型奠定了数据基础，为HER2低表达患者的精准治疗开辟了一条新的道路。正如本次ASCO大会Plenary Session中，来自耶鲁大学医学院的Patricia LoRusso教授给予的个人评价：基于DESTINY-Breast04研究，改变HER2低表达患者的临床实践是“绝对需要的”。（Should standard of care for patients with HER2-low BC change as a result of DB-04? ABSOLUTELY！）凭借DS-8201出色的疗效，HER2低表达被单独列为一个治疗分型指日可待，DS-8201可以作为更合适的治疗方案为HER2低表达晚期乳腺癌患者带来实质性获益。

不仅如此，DS-8201在HR阳性晚期乳腺癌治疗的更多探索正在进行，DESTINY-Breast06研究是一项评估DS-8201联合化疗治疗内分泌耐药的HR阳性、HER2低表达转移性乳腺癌疗效及安全性的III期临床研究，除HER2低表达的人群外，DESTINY-Breast06研究还将探索DS-8201在HER2 IHC0患者中的获益情况，为进一步解决HR阳性患者内分泌治疗耐药问题助力。

DS-8201如此优异的疗效得益于其创新的ADC药物作用机制。DS-8201采用可裂解的GGFG四肽连接子将具有渗透性的高活性载药Dxd与曲妥珠单抗通过半胱氨酸偶联，其可带来强效的旁观者效应和较高药物抗体比（DAR）。旁观者效应正是DS-8201在HER2低表达拥有如此颠覆性疗效的关键，被释放的载药在穿透细胞膜杀伤周围的抗原阳性癌细胞的同时，还能杀伤抗原阴性的癌细胞。

纵观DESTINY-Breast系列研究，DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast02研究相继确认了DS-8201在HER2阳性乳腺癌的后线治疗、T-DM1耐药后的二线治疗地位；DESTINY-Breast03研究作为首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌的研究，巩固了DS-8201在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的地位；本次ASCO大会公布的DESTINY-Breast04研究已全文发表在新英格兰医学杂志（The New England Journal of Medicine，NEJM），有望重塑抗HER2治疗格局。

ASCO会场中连绵不断的掌声和近几日各类媒体的“刷屏”，足见DESTINY-Breast04研究结果的颠覆性。有幸见证这一历史，是我们这代人的荣幸。

参考文献：

[1] 2022 ASCO Annual Meeting. https://meetings.

[2] S. Modi, et al. The NEJM(22): NEJMoa2203690

[3] Tolaney SM, et al. JAMA Oncol. 2020 Oct 1;6(10):1598-1605.

[4] Turner NC, et al. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379(20):1926-1936

[5] Pivot, X, et al. Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1525-31.

[6] Isakoff, S. J. , et al. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1902-9.

[7] Vernieri C, et al. Clin Breast Cancer. 2019 Apr;19(2):e306-e318

[8] 2021 Lancet Oncol: PMID 34252375

[9] Ning Liao et al. BMC Medicine volume 20, Article number: 142 (2022)