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治愈是奇迹还是必然——读〔美〕娜塔莉亚•霍尔特著《柏林病人:艾滋病医疗史的转折》

 云蔚志读书 2022-06-29 发布于上海

这本书介绍了在消灭人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,简称HIV ,即艾滋病(AIDS)病毒)中,采取两种不同的技术,并均获得治愈的案例。为了保护两位病人的隐私,医生们将他们称为“柏林病人”布朗与哈恩。

一、HIV简介

(一)逆转录病毒

正常的细胞复制DNA,即“转录”过程是,DNA→RNA→蛋白质。

HIV是一种逆转录病毒,改变以上的过程为:RNA→DNA→RNA→蛋白质。它会利用逆转录酶,将RNA复制成DNA,把它的遗传物质插进人类的遗传物质里。这样,免疫系统就无法分辨病毒的基因和人类自己的基因。因此,病毒的骗术得以成功,可以让人体细胞制造出HIV所需的蛋白质。

HIV可以每天自我复制几十亿次,远超人类免疫系统的应对能力。最后,HIV赖以维生的细胞大量死亡,也把感染病毒的人类杀死了。

当然,也不是所有的逆转录病毒都会伤害宿主。在我们的基因组中,藏有百万年前的古代病毒入侵后留下的DNA片段,它们已经成为人类基因密码的一部分。

(二)难以对付的病毒

1. 变异

HIV不是一种一成不变的病毒。它在人体内大量复制时,会发生遗传变异。由于复制并不准确的特性,使得它生存的能力更强。这也为什么难以发展出可以有效与之对抗的药物,抗病毒药物需要不断推陈出新的原因。

2. 潜伏

除了变异频繁且难以预测之外,HIV还善于潜伏在“静止”的免疫细胞里,将自己融入细胞的DNA里,进入休眠状态。

HIV能待上好几十年而不被发现,抗病毒药物对它也失去了作用。即使HIV携带者长期服用抗病毒药物,血液里的病毒痕迹已消失殆尽,可是一旦停止服药,病毒就会死灰复燃。

以上两点就是至今仍不能完全消灭该病毒的原因。

(二)HIV病毒的检测

在医学上,有两种检测是否感染HIV的方法:

第一种方法是抗体检测。

大概在感染了HIV的25天后,人体就能产生相应的抗体。所以,这种抗体检测往往需要等一个月。比如,抽取血液的酶联免疫吸附剂测定法(ELISA),检测口腔黏液的快速筛查试剂盒OraQuick都属于此类方法。

第二种则是直接检测病毒。

如果受感染时间较短,病人的身体还来不及制造抗体,这时就需要直接检测是否存在HIV基因,用到PCR(聚合酶链式反应)检测在PCR检测的过程中,通过大量复制特定的基因,可以检测出数量较少的病毒。

(这几种方法对于新冠肺炎病毒同样适用。)

二、柏林病人

(一)两种治疗方案

第一位柏林病人克里斯蒂安·哈恩,接受的是过早期治疗及一种实验性的癌症药物,采用蛋白酶抑制剂来破坏病毒的分裂。

第二位柏林病人蒂莫西·雷·布朗 ,接受了抗HIV细胞的干细胞移植手术,以基因技术来阻止病毒的入侵。

HIV进入人类细胞,需要利用免疫细胞表面的CD4和CCR5。如果找一位具有Delta32突变的特殊捐赠者,通过干细胞移植去掉CCR5,就可以形成全新的免疫系统,能够同时抵抗癌症和HIV。

(二)评估治疗结果

1. 治愈的定义

即使是现在,仍然有科学家对“治愈”(cure)存有争议。在评估治疗效果前,我们必须清楚定义“治愈”是什么意思。

在科学界,存在着两种治愈:“根除性治愈”和“功能性治愈”。根除性治愈就是消灭体内的病原体,完全检测不出病毒,而功能性治愈并不会完全消除病原体。实现这两种治愈中的任何一种,都表示患者不用再服药或接受治疗,而且感染其他人的可能性也微乎其微。

人体内可能留有致命的病毒,却不会受到疾病的威胁,这是HIV功能性治愈的理论基础。前面也提到,逆转录病毒与人类基因的共存,人体内大约8%的基因可以追溯至古代的逆转录病毒。

两位柏林病人接受的都是功能性治愈的治疗,也就是说他们的体内仍然残留有少量的病毒。与两位柏林病人相似的是,有一个感染HIV的婴儿在出生后30小时内,使用了3种抗逆转录病毒药物。在治愈之后,也只有用高敏感PCR才可以检测到少量病毒。这些案例意味着,我们不必完全消灭病毒,只要清除足够多的病毒就可以实现HIV的功能性治愈。

这种“治愈”方式看似奇怪,其实类似的情况并不罕见。小孩子感染了水痘,即使康复后,水痘病毒也会残留在体内,只是不发作而已。脊髓灰质炎病毒只会在1%的人身上造成瘫痪,其他人则可能染上病毒却不发病。

2. 关于治愈的争论

对柏林病人的治愈,仍然存在不小的争议。

原来,二人接受过比较多的其他治疗,而且他们的基因也比较特别,所以难以确定疗法对治愈的作用大小。

由于这两位男性没有停止抗病毒治疗,病毒是否会反复也不得而知。治疗方案的效力悬而未决,自然也无法直接应用于其他HIV感染者身上。虽然骨髓移植永远不可能广泛用来清除HIV,但该方法引发了后续的技术,像基因疗法和组蛋白去乙酰酶抑制剂。

三、延伸的思考

尽管人们对他们的治疗方法上有一定的争议,而这两个病例也提供了深入思考相关问题的机会。

(一)关于治疗

1. 成本与效果的均衡

对于任何一种HIV疗法,都必须要考虑费用的因素。布朗在美国接受的细胞移植手术约为80万美元,终身抗病毒疗程还要花费70万美元。患者与HIV共存越久,疾病就会越多,医疗开销也水涨船高。因此,病人需要一个在医疗和经济上都可承担的疗法在美国,保险公司、医院已在使用质量调整生命年(QALYs)这样的系统来评估医疗介入是否“值得”。

如今,不是每个人都能找到一种他们既可以承受、有效,而且负担得起的疗法。如果有足够多的钱,合适的抗病毒药物,再尽早治疗的话,那么人们就可以与HIV共存很久。可问题是,这三个条件并不容易同时满足。

2. 不要忽视风险

在HIV治疗之中也充满着各种高风险,值得引起人们的重视。

一些实验性的药物具有较高的毒性,比如AZT会抑制骨髓功能,造成头痛、晕眩和疲倦。还有一些新药反而加重病情,比如在服用马拉维若的64%患者中,HIV从利用CCR5的一般病毒转变成更加凶狠的利用CXCR4的病毒。研究人员经常以用药假期,即停止接受治疗,来评估药物的效果。但中断疗程可能导致病毒产生抗药性,增加了患者的风险。

虽然布朗的手术成功了,但无法改变一个事实就是:任何骨髓移植都是危险的。特别是容易发生免疫排斥反应,导致死亡。另外,骨髓本身也有可能出问题。一位捐赠者天生能抵抗HIV,因而被选中给布朗提供骨髓。医生却没有发现其中竟然有癌细胞,结果是布朗患上了白血病。

(二)检测的问题

除了医疗之外,对HIV的检测也存在着一定的问题。美国各地的研究者分别了检测布朗的样本,其中就出现了检测的污染和误报。

1. PCR误判

他们使用了高敏感PCR来检测HIV的RNA。在检测病毒基因时,即使PCR这种方法可能非常可靠,但它在单一样本上复制越多次,它就变得越不可信。这是因为,在多次复制反应之后,原始样本就使用的越来越少。

PCR循环做得越多,发生误判的可能就越大。在一次与《科学》的访谈中,加州大学圣地亚哥分校的一位HIV研究人员道格拉斯·里奇曼,以一种夸张的方式进行了解释:“如果你做了足够多的PCR循环,那连白开水中都能检测到粉红大象的信息。”

2. 受到污染的样本

在对病毒的分析中,也出现了其他问题。不同的合作者所确定的病毒序列,与布朗当初感染的原始病毒不符,而且他们互相之间也不一样,这就是样本受到污染的征兆。

这也说明,在一份看似严谨的检测报告背后,可能隐藏着明显的问题。

(三)关于病毒

1. 逐步深入

最初,人们对于HIV病毒知之甚少,还以为它跟生活习惯有关。制药公司大多不明确传染机制,相关的研究投入也很少。

因为无知,人们对病毒的恐惧也被放大,广泛影响到了社会的方方面面。有些医院拒绝收留HIV阳性的人。消防员禁止以人工呼吸来急救。血库的血也不确定是否含有这种可传染的病毒。纽约市的警察处理“疑似AIDS患者”时,开始使用口罩和手套。学校也变得敏感起来,有些染上AIDS的儿童被禁止上学。

直到发现这种疾病可以通过母亲传给孩子,国家过敏与感染疾病研究所(NIAID)所长安东尼·福奇才提出有力的证据,说明这种疾病与生活习惯无关。

2. 总会有人活下来

当然,HIV是一种很难对付的病毒,但人类也并非没有机会,因为人体基因本身也一直处于变异之中。即使发生了传染病大流行,许多人都死于可怕的疾病,仍有一些人可能存活下来。而且,有一些人天生就具有对HIV的免疫力。所以,面对凶狠的病毒,人类也不必过于悲观。

总体而言,这本书提及了大量治疗HIV的细节,有助于人们了解病毒疗法的原理和现状,也可以获得对未来的诸多启发。

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