2019 年大火的现实主义电影《我不是药神》,将白血病人的心酸与无奈道尽,在人们心头画下浓浓的一笔。电影总有落幕之时,而关于白血病的故事还在现实中继续。今年 4 月 15~21 日是第 27 个全国肿瘤防治宣传周,网络上癌症相关话题频频热议,#白血病患儿爸爸组建空调清洗队# 的话题,让小编尤为感慨,迫使这些爸爸变身“钢铁侠”的根源——白血病,到底是怎么来的? 近年来白血病 (Leukemia) 的发病率逐渐走高,在我国每年每 10 万人中约有 3-4 人患上白血病。急性淋巴细胞白血病 (ALL) 多见于儿童 (≤ 14 岁) 和青少年,2018 年的一项研究发现,白血病是 0-14 岁儿童最常见的癌症和主要死因,而且在所有死于癌症的儿童患者中,白血病患者占比大约三分之一。而急性髓系白血病 (AML)、慢性髓系白血病 (CML)、慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的发病率与年龄相关,常见于成人,尤其是老年人。此外,男性的白血病患病率普遍高于女性。 白血病,俗称血癌,是最常见的致死性癌症之一。白血病是一种异质性骨髓造血干细胞恶性肿瘤,其特点是未分化的骨髓造血干细胞异常增殖,白细胞 (主要是粒细胞和淋巴细胞) 增多,无法产生正常血细胞,最终结果就是血小板和红细胞生成减少。 根据白血病细胞分化程度,白血病可分为急性及慢性两大类。根据癌变的细胞类型,可以分为粒细胞、单核细胞、淋巴细胞白血病等。通常把白血病分为四个亚型:急性髓系白血病 (AML)、急性淋巴细胞白血病 (ALL)、慢性髓系白血病 (CML) 和慢性淋巴细胞白血病 (CLL)。 图 2. 来源于慢性髓系白血病患者 t (9; 22) (q34; q11) 染色体易位的检测[4] 除慢性髓系白血病之外,其他白血病的遗传改变类型多样,具有异质性,包括基因异位重排、基因序列突变和表观遗传修饰等。 目前,在急性淋巴细胞白血病中 KMT2A、PAX5 基因重排,基因异位产生的融合基因 ETV6-RUNX1、CF3-PBX1,以及融合基因 BCR-ABL1、FBXW7 等已被报道。而在急性髓细胞白血病中发现 FLT3、KRAS、NRAS、KIT、PTPN11、IDH1/2、TET2、ASXL1 和 DNMT3A 等基因的突变。这些突变主要与细胞信号通路或激酶的异常激活以及表观遗传调控有关。慢性淋巴细胞白血病通常是由染色体物质的丢失或增加引起的,包括 11 号、13 号和 17 号染色体的缺失,12 号染色体三体等。 值得一提的是,这些突变并不一定是单独存在的,同时存在多个突变会导致白血病的侵袭性增强。 多种酪氨酸激酶抑制剂能广泛用于含有酪氨酸激酶基因突变癌症 (包括白血病) 的研究。例如伊马替尼 (Imatinib),具有抑制蛋白激酶 C (PKC) 的活性,也是 c-KIT 受体和血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 的抑制剂,可以竞争性地结合酪氨酸激酶的 ATP 结合区域,抑制酪氨酸激酶与 ATP 的结合,从而抑制其活性。伊马替尼对于 BCR-ABL 融合基因诱导的酪氨酸激酶活性有很好的抑制活性。但是伊马替尼耐药性的出现也是不可忽视的问题。 ■ BCL-2 抑制剂 以维奈克拉 (Venetoclax) 为代表的 BCL-2 抑制剂可以竞争性结合 BCL-2 蛋白的 BH4 结构域,阻碍 BCL-2 蛋白与促细胞凋亡蛋白结合,促细胞凋亡蛋白发挥作用,诱导肿瘤细胞凋亡。 图 5. 维奈克拉的作用机理 ■ IDH 抑制剂 异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 包括了细胞质中的 NADP-IDH1,线粒体中的 NADP-IDH2 和 NAD-IDH3。IDH 在三羧酸循环中扮演重要角色,被认为是三羧酸循环的限速酶,与组蛋白修饰、DNA 甲基化等关键表观遗传密切相关。正常情况下,IDH 可催化异柠檬酸脱氢为 α-酮戊二酸 (α-KG),但突变的 IDH 蛋白会将 α-KG 还原成 2-羟基戊二酸 (D-2-HG)。异常积累的 D-2-HG 抑制了参与表观遗传学和分化调控的 α-KG 依赖性双加氧酶,并被认为通过诱导表观遗传学功能障碍来抑制正常细胞分化,最终诱发细胞癌变。IDH 抑制剂药物如艾伏尼布 (Ivosidenib) 可以特异性地抑制突变型 IDH1,降低细胞内 D-2-HG 水平。
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