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药物敏感结核病的治疗 前言 2020年，估计有1000万人患结核病，150万人死于结核病，是全球主要死亡原因之一。世卫组织于2010年发布了治疗药物敏感性结核病(DS-TB)的建议，并在2017年和2022年进行了更新。2010年和2017年指南的重点是为期6个月的治疗方案，包括四个一线结核病药物（即异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇）。85%的患者得到成功治疗，但是多数患者因为其治疗时间较长未能完成6个月的治疗方案。2022年结核病综合治疗指南综合了2010年指南和2017年指南中所有有效和基于证据的建议。此次指南更新旨在为国家结核病控制计划管理人员、国家决策者和医疗从业人员在不同地理、经济和社会环境下提供最佳可用证据。  01 世卫组织对药物敏感性结核病治疗的建议 · 使用6个月的方案治疗药物敏感性结核病 1. 新发肺结核患者应接受含6个月利福平的方案：2HRZE/4HR（强烈推荐，证据质量高）。 · 该建议也适用于肺外结核病——除了中枢神经系统、骨或关节结核病，一些专家组建议延长治疗时间。 · 世卫组织建议国家结核病控制计划为所有结核病患者提供监督和支持，以确保完成整个治疗过程。 · 世卫组织建议进行耐药性调查（或监测），以监测治疗方案的影响以及设计标准治疗方案。 2. 在可行的情况下，新发肺结核患者的最佳给药频率是整个治疗过程中每日一次给药（强烈推荐，证据质量高）。 3. 在所有药物敏感肺结核患者中，不建议在治疗的强化和持续阶段使用每周三次给药，每日给药仍是推荐的给药频率（有条件的推荐，证据质量极低）。 4. 推荐使用固定剂量复方制剂而不是单独的药物制剂治疗药物敏感结核病患者（有条件的推荐，证据质量低）。 5.在整个治疗过程中接受含利福平方案治疗的新发肺结核患者，如果在强化期结束时发现痰涂片阳性，不建议延长强化期（强烈推荐，证据质量高）。 · 使用 4 个月的方案治疗药物敏感结核病 6. 12岁或以上的药物敏感肺结核患者可能会接受为期4个月的异烟肼、利福喷丁、莫西沙星和吡嗪酰胺(2HPMZ/2HPM)方案（有条件推荐，中等质量证据）——新推荐。 7. 3个月至16岁的儿童和青少年患有非重症结核病（无MDR/RR-TB的怀疑或证据），应使用4个月的治疗方案（2HRZ(E)/2HR）（强烈推荐，中等质量证据）——新推荐。 · 非重症结核病定义为：外周淋巴结结核；无气道阻塞的胸内淋巴结结核；单纯性结核性胸腔积液或少杆菌性非空洞性疾病，局限于肺的一个肺叶，无粟粒状； · 不符合非重症结核病标准的儿童和青少年应接受标准的6个月治疗方案（2HRZE/4HR），或针对严重肺外结核病的推荐治疗方案。 · 在艾滋病毒或异烟肼耐药的高流行地区，建议在治疗的前两个月使用乙胺丁醇。 · 艾滋病毒感染者的药物敏感性结核病治疗和抗逆转录病毒治疗(ART) 8. 建议HIV感染的结核病患者至少接受与HIV阴性结核病患者相同的结核病治疗时间（强烈推荐，证据质量高）。 9. 在艾滋病病毒感染者中，无论CD4 T细胞计数如何，都应在开始结核病治疗的两周内尽快开始抗逆转录病毒治疗。成人和青少年（强烈推荐，证据质量低到中等）；儿童和婴儿（强烈推荐，证据质量极低）。 · 辅助类固醇在治疗结核性脑膜炎和心包炎中的应用 10. 对于结核性脑膜炎患者，应使用地塞米松或泼尼松龙在6-8周内逐渐减量的初始辅助皮质类固醇治疗（强烈推荐，中等质量证据）。 11. 对于结核性心包炎患者，可以使用初始辅助皮质类固醇治疗（有条件的推荐，证据质量极低）。 02 DS-TB治疗的主要考虑因素 · 结核病诊断和药敏试验 世卫组织建议对结核病和利福平耐药进行快速基因型检测作为结核病的初步检测，如果可以检测相同的痰液样本对氟喹诺酮类药物和异烟肼的药物敏感性，这有助于确定最有效的治疗方案。 · 结核病治疗期间的护理和支持 所有治疗都应符合WHO推荐的标准，包括以患者为中心的护理和支持、必要时的知情同意、良好临床实践的原则以及定期监测患者以评估治疗方案的有效性和患者安全。 · DS-TB的治疗选择 · 6个月的方案（2HRZ(E)/4HR）包括2个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，然后是4个月的异烟肼和利福平。建议在所有患者人群中使用该方案。对于儿童（通常定义为小于10岁），建议在HIV高流行地区、异烟肼耐药地区或儿童HIV感染者(CLHIV)的前2个月内加入乙胺丁醇。但在所有其他情况下，可以省略乙胺丁醇，形成2HRZ/4HR方案。 · 4个月的HPMZ方案包括2个月的异烟肼、利福喷丁、莫西沙星和吡嗪酰胺，然后是2个月的利福喷丁、异烟肼和莫西沙星。无论结核病的严重程度如何，都建议所有12岁以上的人使用该方案。 · 4个月的HRZ(E)方案包括2个月的异烟肼、利福平和吡嗪酰胺，加用或不加用乙胺丁醇，然后对3个月至16岁之间的非严重肺部或周围淋巴结结核患者使用异烟肼和利福平治疗2个月。建议在HIV高流行地区、异烟肼耐药地区或儿童和青少年HIV感染者(CALHIV)的前2个月使用乙胺丁醇。  · 艾滋病毒感染者DS-TB的治疗：结核病患者开始抗逆转录病毒治疗的建议已扩大到所有患者，无论CD4 T细胞计数如何。尽管三种方案都可以在PLHIV中启动，但对于CD4 T细胞计数低于100cell/mm3的患者，6个月方案是首选方案。 ·肺外结核的治疗：患有肺外结核的成人符合6个月2HRZE/4HR方案的条件，但中枢神经系统、骨或关节结核患者除外，一些专家建议对其进行更长的治疗（即9-12个月）。3个月至16岁的肺外结核病仅限于外周淋巴结（即未累及其他疾病部位）的儿童应接受4个月方案（2HRZ(E)/2HR）治疗。在患有结核性脑膜炎的儿童和青少年中，可以使用两种替代方案：12个月方案（强烈推荐）和6个月方案（有条件推荐）。目前不建议将6个月的结核性脑膜炎方案用于CALHIV。 ·特殊情况下DS-TB的治疗：对于糖尿病患者，由于胰岛素不会发生与抗结核药物的药代动力学相互作用，一些专家建议在结核病治疗开始时使用胰岛素，以实现更快的痰细菌学转化并防止药物-药物相互作用。在妊娠患者中应用DS-TB的标准治疗被认为是安全的，并且其风险超过了未经治疗的结核病带来的严重风险。只要母亲接受了至少2周的DS-TB治疗，就不需要隔离婴儿。孕妇通常接受标准的6个月2HRZE/4HR方案治疗。目前尚缺乏关于在怀孕期间使用4个月2HPMZ/2HPM方案的证据。老年患者中，80岁以上的患者应避免选择吡嗪酰胺，并且考虑其他药物之间相互作用如利福平。慢性肾病患者中，对于透析中的DS-TB患者，应在透析周期后给予每周3次吡嗪酰胺和乙胺丁醇给药，并关注电解质紊乱。在慢性肝病(CLD)患者的结核病管理中，专家建议最初每周监测转氨酶，治疗第二个月后每两周监测一次。当转氨酶恢复到正常上限的两倍以下时，可以重新开始利福平联合乙胺丁醇；3-7天后，检查转氨酶后，可重新使用异烟肼，随后重新检查肝酶；如果症状再次出现或转氨酶再次升高，应停止最后加用的药物，并用推荐药物中的另一种药物替换；若长期或严重的肝毒性，但耐受异烟肼和利福平，这种情况下吡嗪酰胺可能会被永久停用，治疗最终会延长至9个月。稳定期CLD（CTP≤7）的DS-TB患者中，可能可以耐受包括异烟肼、利福平和乙胺丁醇的治疗方案，但不包括吡嗪酰胺（这是6个月方案中肝毒性最大的药物）。一些专家建议，在这种情况下，异烟肼和利福平的持续期延长至7个月，而这三种药物的强化期为2个月。 03 监测治疗反应 · 临床检查 结核病的典型症状通常会在治疗的最初几周内得到改善。有广泛肺损伤的患者通常在有效治疗的1-2个月内有所改善。持续发热、体重减轻或任何典型结核病症状复发应立即调查可能存在治疗失败、对当前治疗方案中的一种或多种药物未检测到的耐药性或未治疗的合并症。对于儿童，应每月测量身高和体重，通常在成功治疗几个月后恢复正常的生长速度。对于成年人，还应每月记录体重（仅在治疗开始时记录身高，以计算BMI）。在肺外DS-TB中，因为细菌学监测很困难，必须监测临床进展以评估治疗反应。 · 胸片 在治疗的最初几个月，患者的胸片可能看起来没有变化或只有轻微的改善。谨慎的做法是在基线、治疗的第二个月末和治疗结束时进行CXR，以记录进展情况，并在治疗成功后的任何时候患者的临床状况发生变化时用于比较。对于肺外结核病（特别是骨或关节结核病），X线和CT检查均可提供有关疾病进展的信息。但是，CXR检测到的一些变化可能永远不会回到基线，因此通常需要根据临床和放射学检查结果来评估反应。 · 痰涂片和培养 对于肺DS-TB，改善的最重要证据是痰培养转为阴性。对于肺外结核，只有在患者出现肺部体征或在极少数情况下从肺外部位收集有效的微生物检查物时，才在监测期间进行涂片和培养。在怀疑耐药的情况下，需要进行药敏试验（其核心是检测对异烟肼、利福平和莫西沙星的耐药性），并在可能的情况下使用二线药物的快速检测进行药敏试验。尽管痰涂片检查因其周转时间短而有用，但痰培养对于检测正在进行的活动性疾病或治疗失败更为敏感。因此，培养有助于监测治疗的进展。如果痰涂片和培养持续阳性，则有必要对非结核分枝杆菌(NTM)进行评估，因为在受损肺中继发于结核病的NTM定植或感染并不少见。  · 疑似治疗失败时对患者的评估 任何几周后对治疗没有临床反应的患者应被视为有失败的风险。特别是患者完全坚持使用有效的治疗方案至少3个月，但显示出活动性疾病的证据，建议确认是否完全坚持治疗、寻找未被发现的合并症、查看细菌学报告、检查DST、复查CXR和回顾治疗方案等。 作者简介  卢水华，主任医师，二级教授，博士生导师，国家感染性疾病临床医学研究中心副主任，深圳市第三人民医院肺病医学部主任，中华医学会结核病分会候任主委，世界卫生组织儿童和青少年结核病工作组成员，中国防痨协会学校与儿童结核病分会主委，第二届国家名医获得者，上海市十佳医师，国家十三五传染病重大专项负责人，国家卫健委流感医疗救治专家组成员，国家药监局新药评审专家，国家药监局医疗器械评审专家，中华医学会医疗鉴定专家，《结核与肺部疾病杂志》副主编。获得上海市科技进步奖三等奖1项，上海市医学进步奖二等奖1项三等奖1项，在国内外各级杂志发表论文130余篇（其中在NEJM , LANCET, BMJ，PNAS等杂志发表SCI 30余篇，IF>200分)。
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来自： 余元子 > 《国际结核病治疗指南》
