Nat Rev | 纳米组学：纳米技术血液循环肿瘤的多维捕获

撰文：榴莲不酥

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亮点：

1.回顾了多组学液体活检方法的关键进展；

2. 介绍了“纳米组学”范式：纳米技术的开发和利用，用于富集血液循环癌组学分析。

2022年6月23日，在Nature Reviews Clinical Oncology杂志上发表了一篇名为“Nano-omics: nanotechnology-based multidimensional harvesting of the blood-circulating cancerome”的文章，通过定义了一种新的纳米组学方法，利用生物纳米界面上的靶向和非靶向相互作用，揭示了潜在的新型多组学生物标志物面板，并破译了组学数据中嵌入的多维信息，以进行血液循环肿瘤的多维捕获。

尽管在治疗策略方面取得了令人兴奋的进步，但癌症仍然是全球六分之一死亡的原因。缺乏早期癌症检测工具是这种高死亡率的主要原因之一。在早期疾病阶段可以检测血液中肿瘤特征的测试为癌症患者提供了巨大的，未开发的潜力，在肿瘤负担变得无法治愈之前接受有效治疗。因此，液体活检技术正在发展，不仅是为了实现非侵入性肿瘤分析，而且还可以检测无症状个体中癌症的发作。

检测多种血液成分中的多维分子改变（基因组、表观基因组、蛋白质组等），并整合由此产生的多组数据集，不仅有可能阐明癌症特异性分子机制和潜在治疗靶点，而且还可能发现用于早期癌症检测的生物标志物的新组合。迄今为止，由于液体活检分析物浓度极低，特别是在非转移性疾病的患者中，肿瘤的综合分析受到了限制。事实上，基于血液的多组学生物标志物发现的主要瓶颈之一是需要大量的样品量来分别丰富和提取不同类型的液体活检分析物。此外，多种分析物提取协议的开发降低了组学数据集的分析重现性和可比性。图1：多组学液体活检的翻译潜能

在本文中，研究团队评价了过去十年在早期癌症检测的多组学方法方面取得的进展。同时还引入了“纳米组学”的概念，这是一种利用纳米技术来解决当前与富集和分析血液循环癌组相关的技术限制的新范式。具体来说，纳米组学利用生物流体孵育的纳米材料作为清除平台，在进行组学分析之前丰富和分离癌症源性分析物，最终目标是识别用于早期癌症检测的新型多组学生物标志物面板。

质谱分析（MS）和新一代测序技术（NGS）中的技术进步已大大推进了对血液中蛋白质组学特征的分析，但FDA仅批准了几个基于血液的癌症生物标志物测定法。从血液中提取和纯化相关分析物仍然是主要的瓶颈，限制了液体活检中的整合到常规临床实践中。对新型早期检测生物标志物的追求导致了基于纳米技术的平台的开发，这些平台设计用于富集血液癌的不同成分。这些纳米富集策略大多依赖于纳米颗粒的高表面体积比，以及它们的表面工程和功能化能力。所有这些利用纳米尺度技术或材料特性的策略都包含在纳米组学范式中。在这里，研究团队讨论了目前阻碍液体活检临床转化的技术挑战，并强调了纳米组学平台已被用于克服这些挑战的例子。

靶向纳米组学是建立在纳米颗粒表面功能化的基础上，将靶向部分作为特异性癌症相关分析物的识别元素。相比之下，非靶向纳米组学方法依赖于癌症相关分析物在与生物流体孵卵时非特异性吸附到纳米颗粒表面。许多靶向纳米组学方法已经开发出来，主要用于富集循环肿瘤细胞（CTC）和细胞外囊泡（EV），而癌症分析物在生物流体孵卵纳米颗粒表面的自发吸附只是在过去5年才被开发出来。主要用于蛋白质和cfDNA的富集和分析。研究团队强调在免疫分析和生物传感器中加入纳米颗粒探针，尽管进行了广泛研究，但鉴于此类生物传感器的结果信号是基于纳米颗粒分析物复合物的独特光学和电化学特性，而不是基于纳米颗粒富集分析物的下游组学分析，因此不属于纳米组学方法的范围。图2：“纳米组学”范式

CTC和EV作为液体活检分析物的临床转化的关键是它们从癌症患者的血液中高效地检索和纯化，这给纳米技术专家提出了一个工程创新的挑战。金标准的基于免疫捕获的CTC方法无法获得具有功能活性的CTC的异质群体。因此，目前CTC的临床应用仅仅是基于它们在大量造血细胞中的检测和计数，而且仅用于高负荷、转移性疾病的患者。尽管血液中含有大量EV，但它们的小体积和低密度带来了一系列独特的技术挑战。传统的台式EV净化技术主要依赖于它们的物理性质，需要几个小时，并且无法区分癌症源性EV和非恶性细胞释放的EV。

为了成功地利用CTC的癌症特异性和某些EV亚型，已经进行了许多尝试，使用纳米组学方法来加强血液CTC和EV的捕获和分离，以及它们的基因组、转录组和蛋白质组。这些收集策略的主要内容是在纳米颗粒表面覆盖抗体，靶向众所周知的CTC和EV表面抗原。已经开发了广泛的纳米技术来捕获血液CTC和EV。为了解决与CTC固有异质性有关的问题，并提高捕获效率，也建议使用不同抗体混合物对相同的纳米颗粒平台进行功能化。图3：基于纳米材料的血液EVs和CTCs的分离

越来越明显的是，从液体活检样本中提取的综合多组学特征将是精准医疗和早期癌症检测的未来。由于组学分析工具和基于机器学习的生物信息学方法的重大进展，液体活检有潜力克服与组织活检取样相关的许多限制，包括更好地捕捉和反映肿瘤异质性。纳米技术用于癌症生物标记物的发现仍处于初级阶段，但使用纳米颗粒作为血液循环癌变体（蛋白质、CTCs、EVs等）的收集剂提供了巨大的潜力，并可能重新定义癌症早期检测的未来。研究团队在此定义的纳米组学方法利用生物纳米界面上的靶向和非靶向相互作用，揭示了潜在的新型多组学生物标志物面板，并破译了组学数据中嵌入的多维信息。综合生物信息学数据分析工具的开发，以及生物标志物管道验证阶段所需的人体生物标本和多种分析测试的可用性，将是这种纳米组学范式临床转化的关键。

教授介绍

Marilena Hadjidemetriou，2012年获得希腊雅典大学药学学士学位，2013获得英国伦敦大学学院药学院药物输送硕士，2017获得英国曼彻斯特大学医学博士。并于博士后期间获得了曼彻斯特分子病理学创新中心启动补助金和CRUK先锋奖，以致力于通过纳米粒子发现各种病理学的血液生物标志物。现为曼彻斯特分子病理学创新中心纳米组学研究员和团队负责人，专业领域为纳米医学、生物纳米界面、生物标志物发现和生物分子电晕。她的团队旨在开发多组学富集纳米技术平台，以探索疾病途径并发现分子生物标志物。

参考文献

Gardner L, Kostarelos K, Mallick P, Dive C, Hadjidemetriou M. Nano-omics: nanotechnology-based multidimensional harvesting of the blood-circulating cancerome. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Jun 23. doi: 10.1038/s41571-022-00645-x. Epub ahead of print. PMID: 35739399.

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