TKI联用PD

　　在2016欧洲肺癌大会上报告了两项免疫检查点抑制剂联用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的研究。研究均表现出了比单药更高的缓解率和更大的毒性，尤其是患者高发治疗相关的间质性肺炎。对此Vansteekkiste博士表示，两项研究中获益的改善并不能弥补毒性的增加。

　　由于在两项研究中，免疫检查点抑制剂联用TKI治疗NSCLC获得的令人鼓舞的缓解率被高不良事件率所抵消，这种联用方案目前正在受到质疑。

　　这两项研究均在ELCC2016上进行了报告，评估的方案均为正在研究的免疫检查点抑制剂PD-L1抗体Durvalumab联用TKI治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者，区别在于两项研究所使用的TKI不同。

　　鉴于过往研究显示EGFR突变的NSCLC肿瘤中出现的PD-L1特定的表达升高，因此研究人员假设在已知能够获益的TKI治疗中加入PD-L1抑制剂能够获得更强的和/或持续时间更长的缓解。

　　第一项研究考察了Durvalumab联用一代TKI吉非替尼治疗未经TKI治疗的20位NSCLC患者的疗效。尽管超过75%的参与者获得治疗缓解，但是≥3级不良事件发生率很高，并且与肝脏损伤相关的转氨酶的血清水平也增高了。

　　尽管如此，研究作者及报告者，德州大学MDAnderson癌症中心胸腔/头颈部肿瘤内科学助理教授DonL.Gibbons博士仍表示研究结果“支持未来对Durvalumab/吉非替尼联用方案治疗NSCLC进行进一步研究”。

　　另一项研究考察了34位患者接受不同剂量的Durvalumab联用三代TKIOsimertinib的疗效。同样的，尽管大量患者接受联用方案后获得了缓解，但是严重不良事件发生率也很高，特别是将近40%的患者发生了间质性肺炎（ILD）。

　　在强调高总缓解率的同时，研究的通讯作者，三星医学中心血液-肿瘤科教授Myung-JuAhn博士表示，由于ILD高发生率，该试验的患者招募已经暂停，并开始考察病因学。

　　疗效更佳，同时毒性更大

　　Leuven大学附属Gasthuisberg医院呼吸科呼吸系肿瘤学的JohanF.Vansteekkiste博士在讨论这两项研究时表示：“无论从何种角度来讲，（免疫检查点抑制剂联用TKI）这个领域均充满了挑战。”

　　其中一个角度就是，TKI是有效的治疗方案，即使单独使用。

　　Vansteekkiste博士强调：“如果我们要将治疗方案联用，必须要考虑有效性和毒性的平衡，因为几乎没有联用方案比单药方案毒性更低的情况。这是显而易见的，因此毒性总会有所增加，但重要的是增加的获益要超过增加的毒性。”

　　为了评估联用方案是否符合获益超过毒性，他将大会上报告的结果与之前实验设计和方法相似的，考察每种药单药疗效的研究结果进行了比较。

　　比较结果显示联用方案中≥3级不良事件的发生率为59%，主要来自于肺部不良事件的高发生率。相反的，单药Osimertinib3级及以上不良事件发生率为13%，单药Durvalumab为8%。此外，由于不良事件停药的比例，联用方案为59%，单药Osimertinib为6%，单药Durvalumab为5%。

　　比较结果同样显示出有效性的改善。联用方案的总缓解率为67%，疾病控制率为95%；而Osimertinib单药的总缓解率和疾病控制率分别为61%和95%。

　　而在另一项研究中，联用方案相关的≥3级不良事件发生率为55%，大部分来自于肺部不良事件，而吉非替尼和Durvalumab单药的≥3级不良事件发生率分别为28.7%和8%。由于不良事件停药的发生率，联用方案为20%，单药吉非替尼为6.9%，单药Durvalumab为5%。

　　但是同样的，疗效也获得了改善。联用方案总缓解率为79%，疾病控制率为84%。而吉非替尼单药的总缓解率和疾病控制率分别为77%和92%。

　　在给出上述数据后，Vansteekkiste博士问道：“如果是你做这种毒性-获益比较，你看到我所看到的了么？”