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2022年5月27日，为进一步推动全球肿瘤外科临床实践、临床研究和继续教育的发展，Clinical Surgical Oncology（Clin Surg Oncol,《癌症外科学杂志》；ISSN: 2773-160X）主编，中国科学院院士、复旦大学附属中山医院院长樊嘉教授和上海嘉会国际医院乳腺外科主任Tibor Kovacs教授领衔举办了“Clinical Surgical Oncology主编论坛”，会议主题聚焦“聚焦患者，引领创新”。 在本次论坛上，复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授带来了“早期肺癌的个体化手术治疗策略：知识的转化”精彩主题报告，系统解读了团队系列探索成果，分享实践经验，启迪研究思路。本期“观点”栏目，“嘉议肿瘤”对此进行整理，供广大读者参考。 专家简介 
复旦大学附属肿瘤医院胸外科主任；复旦大学附属肿瘤医院胸部肿瘤多学科诊治组首席专家；复旦大学附属肿瘤医院肺癌防治中心主任；中国医师协会胸外科分会副会长；上海市抗癌协会胸部肿瘤委员会主任委员 肺癌筛查手段的进步显著提升了早期检出率，降低了死亡率。美国国家肺部筛查试验（NLST）结果显示，与胸部X线片筛查相比，低剂量CT（LDCT）筛查的肺癌检出率增加了13%[1]，死亡率降低了20%[2]。陈海泉教授团队既往开展的一项基于上海市闵行区7个社区11332名居民（年龄50~80岁）的LDCT筛查研究发现，相较于男性、吸烟者，女性、非吸烟者肺癌检出率显著更高；检出患者中，影像学表现为磨玻璃结节（GGO）者占比高达70.4%，病理学为浸润性肺腺癌（IAC）者占比达67%[3]。陈海泉教授牵头开展的另一项国际多中心研究纳入了来自中国4个省/直辖市共6家医院的8392名员工健康体检（接受LDCT筛查）资料以及韩国首尔国立大学Bundang医院3536例患者数据。中国人群肺癌检出率为2.1%，同样显示女性、非吸烟者检出率更高，且≤40岁人群检出率达1%；96%影像学表现为GGO，病理学微浸润腺癌（MIA）和IAC分别占比37%和36%；绝大多数为早期，预后非常好[4]。针对这一颠覆传统认知的研究报告，国内外多位专家发表同期评论，认为应重视肺癌高危人群特征的变化、筛查策略的调整以及对GGO的合理诊治[5-8]。影像学同为GGO，病理学却各异，包括局灶纤维化、炎症、出血等良性病变，癌前病变不典型腺瘤样增生（AAH），以及原位腺癌（AIS）、MIA和IAC等恶性病变。对于新发的 GGO 病灶，不建议立即进行外科干预，而必须通过一段时间的随访，确定其是否持续存在，观察体积、实性成分比例的变化，判断良恶性（图1）。GGO随访策略主要依据是否初次发现、影像学分类及大小等因素来制订，目前不同指南的推荐存在少许差异。基于前期研究数据，陈海泉教授提出了LDCT检出的肺部小GGOs管理策略“复旦标准”（FUSCC标准）（图2），指导临床为需要手术的患者在合适的时机手术。 图1. GGO的自然病程
图2. LDCT检出的肺部小GGOs管理策略FUSCC标准 陈海泉教授团队2019年发表于《胸肿瘤学期刊》（Journal of Thoracic Oncology）的一项大样本（911例）研究表明，影像学表现为GGO的肺腺癌是一种特殊的临床亚型（GGO型）；纯GGO型患者未发现淋巴结转移，亚肺叶切除术治疗是足够的[9]。该文被遴选为JTO Editor's Choice。同年，该团队发表的另一项大样本（2010例）、长期随访研究分析了混合GGO型和实性结节型浸润性NSCLC（根治术后pⅠ期）患者的远期预后因素。纯GGO型、混合GGO型、实性结节型5年无复发生存（RFS）率分别为100%、87.6%和73.2%；腺癌是混合GGO型患者的预后预测因素，但对于实性结节型患者没有预后意义；脏层胸膜侵犯提示实性结节型患者预后不良，但不是混合GGO型患者的预后因素[10]。对于纯GGO型肺腺癌，CT密度与肿瘤病理浸润程度无关，而CT病灶大小是其唯一的影像学相关因素[11]。在混合GGO中，如果CT纵隔窗上实性成分不可见，称为异质性GGO，反之则称为“真”混合GGO[12]。研究显示，在cⅠA期肺腺癌患者中，纯GGO型、异质性GGO型、“真”混合GGO型三组的IAC比例递增（p<0.001）；异质性GGO型与纯GGO型患者术后生存相当，5年RFS率均为100%[12]。那么，对于临床T分期相同的肺腺癌患者，混合GGO型与实性结节型，预后孰优孰劣？倾向评分匹配分析表明，在cN0期肺腺癌根治术后患者中，混合GGO型（影像学直径＞3 cm）患者预后显著优于与其实性成分大小相匹配的实性结节型[13]。基于一系列GGO型肺腺癌的研究成果和丰富的实践经验，2020年6月，陈海泉教授应国际著名期刊《胸外科年鉴》（The Annals of Thoracic Surgery）邀请，发表了特邀专家述评，系统介绍了GGO型肺腺癌的管理策略[14]。总体而言，GGO型肺腺癌肿瘤生物学行为偏惰性，外科介入的窗口期较长，淋巴结和远处转移率低，行亚肺叶切除是足够的。过去40余年来，肺癌外科手术历经了从传统开胸到保护肌肉的开胸手术、从三孔电视辅助胸腔镜手术（VATS）到单孔VATS的演变。MIS 1.0时代，我们追求切口最小化；MIS 2.0时代，我们聚焦脏器损伤最小化。要让患者“Live Longer，Live Better”，治疗精无止境。2018年，陈海泉教授在“外科学圣经”—— 《外科学年鉴》（Annals of Surgery）上发表了关于“MIS 3.0”这一理念的述评，率先全面定义了MIS 3.0的内涵，即Minimal incision、Minimal resection和Minimal systemic damage[15]。MIS 3.0时代，我们还应关注系统损伤最小化，需要优化流程、缩短手术时间。基于循证，为GGO型早期NSCLC术前评估“做减法” 那么，临床实践中，对于早期非小细胞肺癌（NSCLC），如何优化术前评估和规划、个体化制订最佳手术方案？陈海泉教授团队对此也进行了一系列探索。回顾性分析显示，cT1N0期NSCLC患者骨转移发生率仅为0.95%，且骨转移患者绝大多数有骨骼系统症状；提示无症状早期NSCLC患者不必常规行骨扫描[16]。多中心前瞻性临床试验进一步证实，cT1N0期GGO型肺癌患者术前不必行骨扫描[17]。此外，周围性GGO型早期肺癌患者，术前支气管镜检查也非必要[18-19]。因此，对于直径≤3 cm的GGO型cⅠ期肺癌患者，术前支气管镜、骨扫描、头颅MRI检查均可免除。系统性纵隔淋巴结清扫一直被认为是肺癌根治术的重要一环，但这一观点在GGO型早期肺癌中受到了挑战。陈海泉教授团队早年的研究发现，基于独立危险因素的列线图能够预测cT1期NSCLC患者的N2状态，但不能预测N0状态[20]。直径＜2cm的周围型NSCLC，AIS、MIA、贴壁生长为主的浸润性腺癌（LPA）和浸润性黏液腺癌(IMA)亚型均无淋巴结转移，提示术中冰冻病理对淋巴结清扫更具指导意义，且这部分患者可能无需行系统性纵隔淋巴结清扫[21]。随后的大样本长期随访结果证实了cⅠ期周围型肺腺癌术中冰冻病理为AAH、AIS和MIA的患者仅行亚肺叶切除、不清扫纵隔淋巴结的可行性，5年RFS率达100%；且术中冰冻病理与术后病理诊断一致率达到96.1%[22]。纽约大学医学院Jessica S Donington教授对这项研究结果发表了同期评论文章，给予高度评价[23]；术中冰冻病理结果指导早期肺癌亚肺叶切除的策略也获得了欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐。此外，对于cⅠ期LPA，淋巴结清扫范围（系统性或选择性清扫）不影响患者5年RFS和OS[24]。GGO型浸润性NSCLC中，结节大小和实性成分比例（CTR）≤0.5的患者均无淋巴结转移；肿瘤位于肺尖段的患者均无下纵隔淋巴结转移[25]。基于系统性的循证，陈海泉教授团队提出了早期NSCLC的个体化淋巴结清扫策略（图3）和手术策略（图4）。两项前瞻性临床试验正在进行中，将分别验证早期NSCLC选择性淋巴结清扫对纵隔淋巴结分期的准确性，以及cT1期GGO型IAC系统性纵隔淋巴结清扫的必要性。图3. 早期NSCLC的个体化淋巴结清扫策略 图4. 早期NSCLC的个体化手术策略 基于大样本的多中心临床研究结果，陈海泉教授团队建立了pⅠ~Ⅲ期NSCLC患者根治术后部位特异性复发风险预测模型[26]，可在线使用，提供了个体化随访工具，已被广泛应用。选择合适的患者、给予合适的检查评估、实施合适的治疗，是陈海泉教授团队一直在致力探索的课题，诸多研究成果被多部国际肺癌诊治指南多次引用，改写全球实践标准；陈海泉教授亦屡次被国际权威期刊邀请发表特邀专家评论文章。基于大量循证，陈海泉教授团队总结和制订了肺腺癌全程管理模式（图5），从术前评估到手术策略再到术后随访，较传统标准都进行了科学改良，并指出AAH、AIS和MIA等浸润前肺腺癌是外科手术介入的最佳时机。对于浸润前肺腺癌如何避免过度诊断和过度治疗，陈海泉教授于《胸外科及心血管外科研讨会》（Seminar in Thoracic Cardiovascular Surgery）上的一篇专家述评中提出了“浸润前肺腺癌外科策略3.0”：1.0—良性疾病不应以恶性去治疗，2.0—浸润前疾病不应以浸润性去治疗，3.0—惰性肿瘤不应以侵袭性去治疗[27]。精准肿瘤外科时代，肺癌发生发展的关键分子机制、免疫微环境、病原学等仍是有待深入探索的课题，临床医生、研究者仍然任重而道远！图5. 肺腺癌全程管理 [1] National Lung Screening Trial Research Team，et al.N Engl J Med，2011, 365(5):395-409.[2]National Lung Screening Trial Research Team，et al.N Engl J Med，2013, 368(21):1980-1991.[3] Luo X，et al.Transl Oncol，2017, 10(4):485-490.[4] Zhang Y，et al.J Thorac Cardiovasc Surg，2020, 160(3):824-831.[5] Richard I Whyte. J Thorac Cardiovasc Surg，2020, 160(3):832-833.[6] Ke-Neng Chen. J Thorac Cardiovasc Surg，2020, 160(3):833.[7] Lee IH, Chen CY. J Thorac Cardiovasc Surg，2020，160(3):835-836.[8] Simran K Randhawa , Varun Puri. J Thorac Cardiovasc Surg，2020，160(3):836-837.[9]Ye T, et al.J Thorac Oncol，2019, 14(4):617-627.[10] Fu F, et al.J Thorac Oncol，2019, 14(12):2133-2142.[11] Fu F, et al. J Thorac Cardiovasc Surg，2021，162(2):451-459.e3.[12] Lai J, et al. Semin Thorac Cardiovasc Surg，2022，34(2):702-710.[13] Fan F, et al .Ann Thorac Surg，2022，113(3):984-992.[14] Zhang Y, Fu F, Chen H. Ann Thorac Surg，2020，110(6):1796-1804.[15] Cheng X,et al. Ann Surg，2018，267(1):37-38.[16] Li H, et al.Medicine (Baltimore)，2015，94(51):e2309.[17] Li H, et al.Thorac Cancer，2021，12(4):415-419.[18] Zhang Y, et al.J Thorac Cardiovasc Surg，2015，150(1):36-40.[19] Ye T, et al .Transl Lung Cancer Res, 2021，10(4):1635-1641.[20] Zhang Y, et al.J Thorac Cardiovasc Surg，2012,144(6):1360-1364.[21] Zhang Y, et al.Ann Surg Oncol，2013, 20(6):1949-1954.[22] Liu S, et al.J Clin Oncol，2016, 34(4):307-313.[23] Donington JS. J Clin Oncol，2016，34(4):295-296.[24] Cheng X, et al.J Thorac Cardiovasc Surg，2018, 155(6):2648-2656.[25] Zhang Y, et al.Ann Thorac Surg，2020, 109(4):1061-1068.[26] Zhang Y, et al.Chest，2018, 154(3):501-511.[27] Zhang Y, et al. Semin Thorac Cardiovasc Surg，2022，34(1):311-314.
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