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《Diagnostic Therapy》 2022年6月20日在线发表美国University of Florida的David Mampre , Yusuf Mehkri 和美国Duke University的Shashank Rajkumar等联合撰写的综述 《乳腺癌脑转移瘤的治疗:放疗和新出现的临床前治疗方法。Treatment of breast cancer brain metastases: radiotherapy and emerging preclinical approaches》（doi: 10.55976/dt.1202216523-36.） 。 
乳腺是脑转移的常见原发部位之一。乳腺癌脑转移的放射治疗可能包括全脑放疗(WBRT)、立体定向放射外科治疗(SRS)和立体定向放射治疗(SRT)，但由于这些干预措施的协议、适应证和结果广泛而多样，很难达成共识。总体而言，疾病的播散、患者的功能状态和肿瘤大小都是决定采用WBRT或SRS治疗的重要因素。迄今为止，已有研究表明，与SRS相比，WBRT可以改善肿瘤控制，但增加副作用，没有随机试验比较这些治疗乳腺癌BM的疗效。靶向长链非编码RNA和如MALAT1、HOTAIR、lnc-BM、TGL1和ATF3等转录因子的治疗，具有预防转移扩散和提高放射敏感性治疗BM的潜力。鉴于HER2+乳腺癌发生BM的倾向，上述细胞系可能是未来研究的一个重要目标，依维莫司（Everolimus）和吡咯替尼（pyrotinib）的发展也同样重要。脑转移瘤(Brain metastasis, BM)是最常见的颅内肿瘤，每年有20万以上脑转移瘤新发病例得到诊断，其中最常见的原发肿瘤部位是肺，其次是乳腺。在乳腺癌患者中，有5-30%的患者在病程中可能发生脑转移，对患者的生活质量和死亡率有重大影响。乳腺癌亚型发生脑转移的倾向各不相同，与HR+/HER2和HR+/HER2+乳腺癌相比，三阴性和激素受体阴性(HR)/人表皮生长因子受体2阳性(HER2+)癌发生脑转移的可能性最大。乳腺癌脑转移(BCBMs)被认为发生于上皮-间质转化(EMT)后的血行扩散。在EMT模型中，原发癌细胞经历了一个转变，即它们失去了粘附性，获得了间充质细胞的流动性。这些细胞最终通过侵袭血管，并可能含有干细胞样的特性，使它们能够恶性转变为转移性肿瘤细胞（primary cancer cells undergo a transition where they lose their adhesive properties and gain mobility as mesenchymal cells. These cells eventually invade through the vasculature and may contain stem-like properties allowing them to malign into metastatic tumor cells.）。这些转移有一个已知的分水岭区域，通常在灰白质的交界处。可能是远端血管的小尺寸促进了细胞通过血管层粘附和侵袭(图1)。因为从原发部位到转移目的地的血流大小和不同的解剖路径，除了血管大小，血管解剖在颅内播撒过程中也起作用。BCBM高发生率背后的另一个原因是“种子和土壤（seed and soil）”理论，该理论提出，某些原发癌根据其组织类型内微环境的好客程度，对转移目的地有特定的偏好。
与其他原发癌BM相比，乳腺癌既往表现出对特定大脑区域的倾向性，最常发生于小脑、顶叶和基底神经节，不太可能发生大脑后动脉的分布（occurring most commonly in the cerebellum, parietal lobe, and basal ganglia, and less likely occurring in the distribution of the posterior cerebral artery ）。与其他乳腺癌基因亚型相比，三阴性乳腺癌的转移常发生在额叶、边缘区和顶叶（the frontal lobe, limbic region, and parietal lobe）。脑转移瘤的治疗包括神经外科切除、全脑放射治疗(WBRT)、立体定向放射外科治疗(SRS)、立体定向放射治疗(SRT)和内科管理。在这篇综述中，我们将重点讨论乳腺癌脑转移患者的放射治疗，比较WBRT、SRS和SRT的治疗方案、适应证和结果。我们还将讨论乳腺癌脑转移的临床前治疗方法，包括防止脑转移和提高放射敏感性的长非编码RNA和转录因子靶点。乳腺癌脑转移（BCBMs）患者的最佳治疗方案和放射剂量方案所有的放射治疗方案都必须在肿瘤治疗效果与治疗毒性之间取得平衡。急性毒性反应包括皮炎、脱发和疲劳(dermatitis, alopecia, and fatigue)，而晚期毒性反应包括神经功能减退、脑白质病和放射性坏死。BM的标准WBRT剂量分级表仍然是10次分割30Gy或5次分割20Gy，尽管一些研究已经探索了替代的给量方案。在194名有多达3个脑转移瘤(其中5%的患者有BCBM)的患者队列中，延长剂量方案（A lengthened dose regimen ）(15次分割37.5 Gy)与较多的急性毒性事件相关，但对总体生存期(OS)或肿瘤控制没有显著影响。同样，在一项对有25%的BCBM肿瘤的BM研究中，20次分割40Gy和15次分割45Gy的大剂量方案与较长的治疗时间和较高的成本相关，在OS或复发方面没有显著改善。Tsao等的一项系统综述表明，在八种不同的剂量分割方案中，没有一种对BM的总体生存期（OS）或症状控制有显著好处。综上所述，这些结果支持标准医疗给量方案，10次分割30Gy或5次分割20Gy。WBRT中的广泛辐射剂量与SRS中的局部辐射相比。由于SRS剂量随肿瘤大小的差异，2000年，放射治疗肿瘤组(RTOG) 90-05剂量递增试验确定了SRS的最大耐受剂量，其中建议对小于或等于20毫米的肿瘤SRS的最大耐受剂量不超过24 Gy, 对21-30毫米的肿瘤SRS的最大耐受剂量不超过18 Gy, 对31-40毫米的肿瘤SRS的最大耐受剂量不超过15 Gy。虽然这些指南仍然是今天的医疗标准，但一些工作发现，在这些剂量下，SRS的毒性有限，这表明分割SRT可能允许较高的累积剂量。事实上，SRT对患者来说更便宜、更舒适，并已报道与颅内脑膜瘤患者更好的肿瘤控制有关。新兴研究也表明，与SRS相比，SRT对BM的局部控制有所改善，目前正在联盟临床试验（an Alliance clinical trial）中进行研究。2012年美国放射肿瘤学协会(ASTRO)指南推荐了几种治疗脑转移瘤的方案。1级证据提示单个BM ≦3-4 cm的患者应接受手术+ WBRT、SRS + WBRT或单独SRS治疗，而BM>3-4 cm需手术+ WBRT。然而，根据最近发布的ASCO-SNO-ASTRO指南，对于1-4个未切除BM和切除1-2个BM的患者，推荐单独使用SRS。1级证据也支持对不能切除的单个BM 3-4 cm的患者采用SRS + WBRT或单独SRS治疗，而多个BM 3-4 cm的患者可以采用SRS + WBRT、单独SRS或单独WBRT治疗。最近的一些研究甚至支持使用单独SRS治疗有超过10个BM的患者。综上所述，关于脑转移瘤放射给量方案的研究大多涉及多个原发部位的脑转移瘤，对具体脑转移瘤方案的研究较少。与神经外科切除术一起，SRS和WBRT构成了大多数BCBM患者治疗的基石(表1)。然而，鉴于SRS治疗的快速发展，以及迄今为止缺乏专门针对BCBM的比较这些治疗方案的随机对照试验，文献中关于最佳治疗算法存在一些争议。无数的其他评论详细描述了当前证据的状态，并就每种方法的首选时间提供了建议;在此，我们总结了这些关于WBRT和SRS使用的发现。表1.使用机器学习算法预测WBRT或SRS治疗后的结果。
转移瘤的数目是决定采用WBRT还是SRS的最常见因素。在决定是否采用放射治疗BCBM时，对寡转移性疾病(1-4 个BM)首选SRS治疗，而WBRT通常用于弥散性疾病和有4个以上脑转移瘤的患者。虽然WBRT传统上用于寡转移性脑部病变，但由于尤其是在记忆、执行功能和处理速度领域损伤健康脑组织，WBRT有神经认知能力下降的风险，而且随着时间的推移，功能障碍更加明显。尽管在对多个原发肿瘤部位的BM研究中，SRS与较高的BM复发几率相关，靶向性更强的SRS治疗可以避免这一并发症。当使用WBRT时，数据表明与标准-WBRT相比，海马回避-WBRT (HA-WBRT)可能提供类似的改善神经认知结果的结果。尽管伴有SRS治疗的BM复发几率较高，但多项研究表明，在对多个原发肿瘤部位的BM治疗中，WBRT与SRS在总体生存期(OS)上没有显著差异(4-30%的BCBM患者)。然而，与其他原发肿瘤类型相比，BCBM先前已被证明对WBRT特别敏感。研究发现，WBRT+SRS在改善多发性原发肿瘤脑转移的磁共振成像局部控制方面优于单纯WBRT，但WBRT+SRS不能显著改善OS，并已被证明会恶化认知结果。此外，Yamamoto等证明与对治疗5-10个 BM的相同治疗相比，SRS治疗2-4 个BM具有非劣效性。越来越多的证据表明，即使有大量的脑转移，SRS治疗的有效性也导致SRS比WBRT更得到广泛的采用。Bailleux及其同事认为，对于超过10个BM且不能局部治疗的患者或对SRS治疗不耐受的新转移的患者，单独使用WBRT是一个很好的选择。然而，这一趋势并不普遍，目前WBRT仍在BCBMs治疗中发挥作用。转移病灶的数目并不是决定治疗方案的唯一因素。值得注意的是，患者的功能状态、肿瘤大小、年龄、从原发性到诊断BM的时间、分子亚型、既往放疗、原发性和颅外肿瘤得到控制是决定是否采用SRS或WBRT的其他潜在重要因素（patient functional status, tumor size, age, time from primary to BM diagnosis, molecular subtype, prior radiation, primary and extracranial tumor control are other potentially important factors in deciding whether to adopt SRS or WBRT.）。理想情况下，患者需要功能状态高——Karnofsky一般表现状态评分(KPS)至少70分和肿瘤直径小于6cm，才能考虑进行SRS治疗。此外，存在颅外转移可将患者归为“高危”患者。有人提出，这应该促进WBRT而不是SRS的早期治疗。此外，OS并不是唯一重要的临床结果。据报道，与SRS治疗相比，WBRT治疗与食欲下降和一般运动功能障碍的机会较大相关。这些低生活质量的结果是考虑SRS治疗的重要因素。有证据表明，某些分子亚型可能对辐射有不同的反应，而ER+/HER有较好的结果，尽管需要进一步的工作来确定WBRT和SRS治疗之间的不同应答反应。此外，有证据表明，在SRS治疗中，诸如肿瘤体积较小和缺乏既往WBRT等因素已被证明与14%的BCBM患者的成功研究有关。考虑到SRS治疗后复发的可能性更大，但与WBRT相比，生活功能质量不受影响。随着年龄的增长，这种治疗可能具有更高的效用。随着大量证据的出现，更好地选择患者进行最佳治疗将成为可能。总之，一种全面和个性化的治疗选择方法是必要的，能够处理患者个体因素的机器学习算法可能成为有价值的工具，以预测WBRT或SRS后的结果。表1列出了文献证明的重要预后指标。在对软脑膜转移(LM)的治疗方面，WBRT和SRS也存在争议。LM是一种罕见的乳腺癌后遗症，预后非常差，中位生存期为4个月。LM的标准医疗通常依赖于脑部放疗和鞘内化疗。同时放疗和鞘内甲氨蝶呤被认为与改善症状缓解和生存率相关，这在之前的一项针对LM患者的研究中得到了证实(其中18%的LM来自乳腺癌)。虽然一些研究表明，与WBRT相比，SRS治疗后LM发生率升高，但一项研究发现，SRS治疗期间存在的乳腺癌活跃的颅外转移是LM的唯一预测因素。此外，观察到SRS治疗后随着BCBM数目的增加，软脑膜播散的风险增加。综上所述，对LM的最佳管理是一个不太了解和有争议的问题，需要进一步的高功率研究。正如前面提到的，SRT被认为是单独SRS治疗的替代局部放疗，尽管文献对选择一种方案提供了有限的指导。比较单次分割SRS与多次分割SRT的回顾性研究大多显示，尽管肿瘤病因、肿瘤体积和生物效应辐射剂量不同，但局部控制(8-17%的患者有BCBM)无差异。Loo和同事确实发现接受SRT的患者发生放射性坏死的几率略高;在改善患者舒适度和降低手术成本之间保持平衡。然而，为更好的指南提供1级证据，比较两者的前瞻性随机对照试验(RCT)是必要的。此外，尽管有一些研究对WBRT与SRS进行了检验，但对WBRT与SRT的分析有限。虽然SRS比WBRT有越来越大的采用趋势，但还缺乏支持治疗BCBM这种转变的证据。目前尚无比较WBRT和SRS治疗原发性乳腺癌患者的随机临床试验，这导致一些人认为在大多数BCBM患者的治疗中，WBRT和SRS同样重要。医学治疗的进步和多种治疗形式的结合可能会影响首选的治疗方法。最后，患者的首选结果可能有所不同:那些预后较差和预期寿命较短的患者最有可能从姑息性治疗中获益更多，而处于疾病早期阶段的患者可能受益于更积极的治疗，但可能会暂时损害功能状态。未来的试验会特别关注BCBM患者。评估一系列的结果将有助于提供强有力的证据，包括患者在内的跨学科团队可以用来选择最佳的医疗。SRS联合神经外科切除既可以作为术前的初始治疗(新辅助)，也可以作为术后的辅助治疗。因为发现可以降低手术切除后复发的风险，最初推广对术后肿瘤瘤腔放疗。然而，辅助SRS治疗确实有一些相关的风险。切除瘤腔的大小可能与肿瘤初始体积不相同，且随着时间的推移，切除瘤腔的大小还会发生变化，这就需要扩大靶体积，从而有损害健康脑实质的风险。此外，由于神经外科肿瘤切除术后的恢复过程可能是多变的，术后SRS治疗的时间也可能是不同的，一些患者有失访的风陷。而这一点很重要，因为术后放射外科时机与多个原发部位脑转移的局部复发有关(其中18%为脑转移)[This is important because time for postoperative radiosurgery is associated with local recurrence of BM from multiple primary sites (18% of which were BCBM) ]。最后，与辅助WBRT相比，在对来自多个原发部位(其中27%来自乳腺癌)的BM的辅助SRS治疗中观察到较高的软脑膜肿瘤扩散率(认为发生于手术期间的医源性)和症状性放射性坏死。由于这些原因，新辅助SRS最近已成为一种相对新颖的BCBM治疗模式。术前，肿瘤体积明确，易于识别，可以使用更聚焦的射线束。因为治疗是在手术前进行的，所以时间和随访的损失不是问题。Patel和同事比较了辅助治疗和新辅助SRS治疗，发现新辅助治疗组在OS、软脑膜疾病和放射性坏死方面有改善，但在复发率方面无显著差异。然而，这是一项没有匹配队列的回顾性研究;本研究缺乏比较两种治疗模式的随机对照试验(RCT)。否则，这些试验将有助于更清楚地阐明哪些患者可能从新辅助SRS治疗中获益更多。虽然局部干预，如切除和放疗，是BCBMs的标准治疗，但系统性治疗，如阿多曲妥珠单抗-药物偶联物(ado-trastuzumabemtansine，TDM1)，妥卡替尼（ tucatinib）和伊立替康脂质体（liposomal irinotecan）正被用于补充局部策略。抗体-药物偶联物（ Antibody-drug conjugates）显示出治疗HER2阳性脑转移瘤活性患者的前景，TDM1在临床前模型和多个病例系列中显示颅内活性。妥卡替尼（Tucatinib）是一种靶向HER2的酪氨酸激酶抑制剂，也显示出颅内和颅外的有效性。在一项随机试验中，含tucatinib组的患者显示较长的无进展生存期(PFS)和总体生存期（OS）。伊立替康脂质体是一种化疗药物，在BCBM患者队列中显示中枢神经系统(CNS)和颅外应答反应。局部治疗如SRS与这些全身药物的结合可以改善结果，但会产生显著的副作用。在一项对45例患者的回顾性研究中，Stumpf等发现HER2阳性乳腺癌患者经TDM1和SRS治疗后发生临床显著的放射性坏死之间存在很强的相关性，尽管Mills等的病例研究没有发现这种相关性。需要系对统性药物与局部治疗结合使用时的潜在毒性的前瞻性研究来控制辐射和药物剂量的变化，以进一步分层风险和改善毒性。除了我们之前描述的一些影响放疗结果的患者水平的预后因素外，还有一些可以增强放疗疗效，改善BCBM治疗的临床前分子靶点（there are a number of pre-clinical molecular targets that can enhance radiotherapy efficacy and improve treatment of BCBM）。为此，已有大量临床前文献评估产生靶向治疗脑转移瘤的通路及其放射抵抗性（To this effect, a great deal of preclinical literatures existed evaluate pathways underlying brain metastasis and radioresistance for the generation of targeted therapies）。正在研究的新途径包括靶向长链非编码RNA或转录因子，这些可能导致乳腺癌转移到大脑并降低治疗效果。此外，针对HER2+乳腺癌的治疗也在试验中，因为它有向大脑转移的倾向。LncRNA包含大量异质性的RNA转录本(大于200个核苷酸且不能直接转译)，与包括乳腺癌在内的多种人类疾病有关。LncRNAs可通过多种机制，如直接结合DNA或调节转录因子、调节RNA或蛋白、干扰染色质复合体、选择性剪接等，实现调节基因表达等多种功能。因此，一些lncrna可能作为致癌基因，而另一些可能作为肿瘤抑制因子。肿瘤抑制lncRNA的一个例子是转移相关肺腺癌转录本1 ( metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)。当MALAT1在转基因小鼠乳腺癌模型中失活时，会促进转移。有趣的是，与正常对照相比，敲除MALAT1细胞表现出较强的迁移和侵袭能力。在视频显微镜下，敲除MALAT1增加了移动速度和转移定植，通过恢复MALAT1表达可完全逆转。此外，在食管鳞状细胞癌中，MALAT1通过促进细胞周期蛋白依赖的激酶亚基1 ( cyclin-dependent kinase subunit 1，Cks1)的表达，被证明是放射抵抗的正调节因子。在体外，静默MALAT 1和Cks1可以提高癌细胞的放射敏感性。关于MALAT1的激活及其对癌细胞迁移和放射耐药的相反作用还需要更多的研究。相反，致癌lncRNA促进肿瘤的发生和转移。例如，HOX反义基因间RNA (HOTAIR) lncRNA已被证明可以靶向多梳抑制复合体2 (PRC2)，这是一种染色质修饰酶和转录抑制因子。在体外实验中，HOTAIR在乳腺癌细胞系中过表达不仅能促进细胞集群式生长，还能通过细胞外基质增加细胞侵袭。在乳腺癌小鼠模型中，在原发肿瘤为HOTAIR+的小鼠中，同一组小鼠的转移增加，优先转移到肺部。与MALAT1相似，HOTAIR的表达也显示出增加的辐射抵抗性。Zhang等发现HOTAIR lncRNA与辐照乳腺癌细胞中热休克蛋白家族a成员1A (HSPA1A)水平呈正相关，揭示了lncRNA介导的辐射敏感性降低的潜在机制。HOTAIR可以隔离miR-449b-5p，一种微RNA。这种microRNA的许多肿瘤抑制作用之一是抑制HSPA1A转录并允许HSPA1A过表达。由于HSPA1A是一种主要的应激诱导蛋白，有助于蛋白质折叠，其过表达会降低辐射敏感性。同样，与BCBM相关的lncRNA (lnc-BM)是一个单独的lncRNA，表现为优先转移到大脑。Wang等表明，与未治疗的小鼠相比，在携带BCBM的小鼠中使用纳米颗粒包裹的靶向lnc-BM的小干扰RNA可以显著降低脑转移负荷，并显著延长存活率。目前正在研究针对致癌lncRNAs或增加肿瘤抑制lncRNAs表达的新疗法，以抑制脑转移或增加放射敏感性。对特异性转录因子在促进乳腺癌转移和放射耐药中的作用也在研究中。Sirkisoon等发现缩短的胶质瘤相关癌基因同源物1 (TGLI1)是乳腺癌优先向大脑转移的启动子[ truncated glioma-associated oncogene homolog 1 (TGLI1) as a promoter of preferential breast cancer metastasis to the brain]。在体内，他们还表明，与对照组相比，表达TGLI1的BCBM 更具侵袭性、血管化和增殖性。从本质上讲，除非有特定的靶向，否则这些肿瘤将更难被根除。因此，他们表明表达TLGI1的细胞比其他细胞系更耐辐射，而TGLI1的表达明显受到辐射的诱导，且呈剂量依赖性。他们通过比较放射外科治疗后确实复发的BCBMs患者的肿瘤样本(放射抵抗)和没有复发的患者的肿瘤样本(放射敏感)，证实了这些发现。正如预期的那样，耐辐射样本显著增加对TLGI1的表达。尚未确定辐射抵抗的确切机制。反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides）能够选择性地使TLGI1失活并减少脑转移，但未观察到转移到其他器官的改变。靶向TLGI1或其引导优先转移到大脑，并促进放射抵抗的路径，可能会增加治疗疗效和延长生存期（Targeting TLGI1 or the pathway through which it directs preferential metastasis to the brain and contributes to radioresistance may allow for increased treatment efficacy and prolonged survival.）。其他可能影响治疗效果的转录因子也已得到确定。激活转录因子3 (ATF3)激活的改变已被证明可以通过上调尿激酶型纤溶酶原激活剂、caveolin-1和Slug等与细胞运动有关的基因来促进肿瘤转移[to promote tumor metastasis via upregulation of genes involved in cell motility such as urokinase-type plasminogen activator, caveolin-1 and Slug]。更重要的是，在乳腺癌细胞系中，ATF3+细胞系暴露于辐射时，生存率提高，生存率与ATF3表达程度相关。从机制上看，辐射抵抗性被认为是通过调节PI3K/Akt信号通路发生的，因为pAkt是一个关键的辐射抗性蛋白。有趣的是，ATF3表达增加的细胞系也显示caspase-3活性和凋亡率降低。在体内，ATF3静默小鼠的肿瘤进展率显著降低，对照射的敏感性较高。综上所述，这些数据再次指向了一种能够合理且特异地治疗和预防BCBMs的转录因子(图2)。
在乳腺癌亚型中，HER2+癌症除三阴性和HR /HER2+外，表现出高的BM发生倾向。高达一半的HER2+乳腺癌患者发生肿瘤转移，而大脑是这些患者复发的主要部位，抑制肿瘤迁移和增殖的靶向治疗是成功治疗的关键。吡咯替尼是一种不可逆的HER2及其下游信号转导抑制剂，已显示出良好的抗肿瘤活性。在最近的一项随机2期试验中，接受吡咯替尼联合化疗治疗的HER2+转移性乳腺癌患者的总体缓解率和PFS明显优于拉帕替尼联合化疗的患者。这种疗法可以增强癌细胞的放射敏感性，由此可以推断，它可能对接受放疗治疗脑转移的患者特别有益。Tian等的一项研究表明，BCBMs患者被分为两组:使用卡培他滨放疗或使用吡咯替尼和卡培他滨放疗。吡咯替尼组患者的总体治疗有效率、PFS（无进展生存率）显著提高，缓解持续时间缩短。这种效应背后的机制目前正在研究中，但被认为是通过显著抑制培养细胞的增殖而起作用的（The mechanism underlying this effect is currently under investigation but is thought to function via significantly inhibiting cell proliferation of cultured cells.）。为更持久的应对措施确定了其他靶点。PI3K /哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)通路的过度激活是HER2+乳腺癌转移和治疗耐药的主要驱动因素[Hyperactivation of the phosphoinositide-3-kinase (PI3K)/ mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway is a primary driver of metastasis in HER2+ breast cancer and treatment resistance]。依维莫司是该通路的一种抑制剂。最近的两项评估依维莫司在BCBMs患者中的疗效和生存结果的二期试验已经证明，如目前的医疗标准和低毒性。虽然尚未对脑转移患者进行依维莫司联合放疗的试验，但文献认为依维莫司联合放疗可能提高疗效。这被认为部分是由于RAS抑制导致的放射增敏性增加。Su等证实了依维莫司的放射增敏作用主要是通过自噬驱动的途径实现的[Su et al. did demonstrate everolimus’ radiosensitizing effects primarily through an autophagy-driven pathway](表3)。
表3。乳腺癌脑转移新出现的临床前靶点和治疗方法综述总之，脑转移瘤的数目、疾病的传播、患者的功能状态、年龄和肿瘤大小都是WBRT和SRS之间治疗决策的重要因素。虽然与SRS治疗相比，WBRT改善了肿瘤控制，但它增加了副作用。没有随机试验专门比较这些对BCBM的治疗。虽然SRS传统上适用于少于5个转移灶的患者，但有研究表明，转移灶越多越有效，但复发和软脑膜播散的风险也可能增加（Although SRS is traditionally applicable to patients with less than 5 metastases, some studies have shown that the more metastases, the more effective, but the risk of recurrence and leptomeningeal dissemination may also increase.）。未来的试验和前瞻性研究可以帮助预测转移区域，并相应地调整放疗方案，以提高放疗的风险，避免低风险转移区域（predict metastatic zones and tailor radiotherapies accordingly in order to improve the risk profile of radiation and avoid low-risk metastasis areas）。虽然传统的治疗包括同步放射治疗和鞘内药物治疗，但目前对软脑膜疾病治疗指南的证据是有限的。未来研究的主要领域包括不同分子亚型的BCBM特异性研究、软脑膜疾病的治疗、联合治疗、放疗时机(辅助vs.新辅助)和对有5-10个肿瘤的中等度数目转移瘤患者的治疗。此外，靶向独特的lncRNA 和转录因子可以进一步提高放疗疗效。通过分析HER2+乳腺癌形成BM的倾向，未来的研究可以利用这些细胞系来确定包括HER2受体和PI3k/mTOR通路在内的额外治疗靶点，对吡咯替尼和依维莫司的功能也需要进一步验证。未来的研究应进一步评估放射敏感性的机制和靶点，以改善WBRT或SRS治疗后的预后。表2.全脑放疗(WBRT)和立体定向放射外科治疗(SRS)的常用治疗方案
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