 肠道微生物与衰老
根据对衰老的肠道微生物研究，可以将与衰老相关的微生物确定三种分类组（上图）。第1组包括随着年龄的增长，特别是在不健康的老化过程中丢失的分类群。第2组包括随着衰老而增加的病原体，特别是在不健康的衰老中。第3组是健康老化相关的微生物检查点（checkpoints），随着年龄的增长变得更加丰富，但在不健康的老化过程中会丢失。 这些微生物与衰老之间的关系，很难区分这是微生物组变化是因还是果。尽管如此，依然有一些“常见的嫌疑人”，其功能可能导致健康逐渐下降的恶性循环。这3组与人体代谢的相互关系如下图所示：
以尿石素（Urolithins）为例，尿石素是一类有趣的肠道微生物衍生的化合物，已被假设为健康的年轻人和老年人（特别是不健康的老年人）之间的潜在区分标志。尿石素是由肠道微生物从膳食植物成分中产生的，特别是鞣花酸。以前的研究表明，根据个人的尿石素模式，可将其分为三组，称为尿石素代谢型（UM）。UM-A、UM-B和UM-O。与健康有关的UM-A代谢型随着年龄的增长而减少，但与结肠直肠癌和代谢综合征有关的UM-B则随着年龄的增长而逐渐增加。UM-B的特点是异卵磷脂A的水平增加，其生产被归因于一种未知的病原体Eggerthellaceae家族成员。 基于肠道微生物的干预措施 虽然功能的多样性是人类肠道微生物组的一个决定性特征，但肠道生态系统对治疗性调节的反应还不清楚，特别是在老年人中，主要是因为干预措施对核心分类群（核心微生物）更广泛的生态效应还没有确定。靶向微生物组或微生物组衍生的治疗干预措施包括益生元（旨在增加特定目标群体的有益微生物的丰度），合生元（synbiotics）、后生元或FMT和与健康相关的饮食方案相结合，理论上可以促进肠道微生物组向健康的广泛转变。这种干预措施的目的是打破由易受疾病影响的微生物组促成的与衰老相关的生理衰退的自我循环。从这个角度来看，上述中的第2组分类群的丰度增加和第1组和第3组的枯竭类似于驱动不健康的衰老的'按钮'。因此，重新设置这些按钮应该是任何针对健康老化的微生物相关治疗干预的关键目标。 以微生物组为基础的促进老年人健康老龄化的干预措施是一项正在研究的工作。现在的很多研究存在这种那种问题，如样本量较低。除了样本量低之外，许多研究使用了低分辨率的微生物组分析，包括定量聚合酶链式反应（qPCR）和荧光原位杂交（FISH）。干预研究提出的问题也不同，有些仅限于对宿主生理的影响，而不是相关的微生物组改变。疗效指标也各不相同，从改善炎症状态、胰岛素抵抗、虚弱和认知功能到对疫苗的反应性。老年人的FMT在很大程度上仅限于治疗艰难梭菌感染。虽然很有希望，但这种策略有可能在老年宿主身上传播病原体或有害的微生物。对老年人的其他年龄相关疾病的FMT治疗仅限于个别的病例报告。 尽管有上述这些局限性，但有理由对微生物组的干预措施持乐观态度，特别是在不健康的老龄化背景下。在对富含多酚的食物、益生元和一些益生菌的试点研究中，包括老年人和年轻人的分组，与健康人和年轻人相比，老年人的疗效更明显，特别是在有虚弱、胰岛素抵抗和肥胖的不健康群体中，尤其是对基于多酚和益生元/寡糖的干预措施。对这些影响的一个流行但可能是简单化的解释是强调老年人的肠道通透性增加。肠道通透性的增加与炎症、虚弱和胰岛素抵抗有关。然而，一项基于多酚的试验性干预发现，与年龄相关的有益影响包括微生物组的变化。该研究调查了每天食用冻干蓝莓粉6周对两个年龄组（分别为21-39岁和65-77岁）的17名妇女的粪便微生物群的影响。具体来说，食用蓝莓（一种多酚类物质的来源）与微生物组α-多样性的增加和产生丁酸盐的第1组分类群（粪肠杆菌和Coprococcus）和第3组分类群（Butyricimonas和Barnesiella）的丰度增加有关，与安慰剂对照组相比，基线的抗氧化剂活性增加。
对于益生菌和益生元的干预，主要的有益目标是增加所谓的有益分类群（主要是乳酸菌和双歧杆菌）的丰度，此外还有丁酸盐生产者（来自第1组和第3组）和Akkermansia（第3组）。这些菌系不仅具有有益的属性，如促进胰岛素敏感性和维持肠道屏障的完整性，而且还通过提供乙酸盐来交叉喂养丁酸盐生产者。此外，乳酸菌通过诱导单羧酸盐转运体1（MCT1）促进结肠细胞对丁酸盐的吸收，这在Caco-2人类结肠细胞系中得到证实（上图中总结）。许多益生菌和益生元研究报告了对宿主生理学的有益影响，如减少胰岛素抵抗、zonulin基因表达（屏障功能的标志物）、炎症和脑源性神经营养因子（BDNF）的水平，后者在神经炎症期间上调。此外，以前与丁酸盐有关的认知功能和心脏代谢健康的改善也有报道（上图）。 Akkermansia（第3组；或特别是A.muciniphila物种）是健康衰老的另一个标志。据报道，在比利时的一个由32名年龄在18到70岁之间的人组成的队列中，使用活的或巴氏杀菌的A. muciniphila 3个月，可以降低体重、胰岛素抵抗和心脏代谢风险因素的水平。 与补充剂相比，基于整体饮食的干预措施有望从根本上重新设定肠道微生物组的组成。然而，大多数研究都集中在特定饮食成分的摄入上，而且往往是持续时间较短的小型研究。为了解决这一局限性，一个多国的欧洲联盟进行了第一个全面的针对老年人的NU-AGE地中海饮食（MedDiet）干预。地中海饮食方案的特点是增加蔬菜、水果、豆类、鱼类、橄榄油和坚果的摄入，减少红肉、乳制品和饱和脂肪的摄入。饮食疗法与降低死亡率、减少多种慢性疾病和虚弱的发病率有关。该研究包括323名测试者和289名对照者，他们都是65岁以上的体弱者，并对他们进行了一年的跟踪调查。与保持正常饮食的对照组个人相比，在1年的干预期中坚持使用MedDiet与保持微生物组的组成有关；干预组个人还保持了较高水平的健康指标，包括促炎症和抗炎症细胞因子的水平、认知功能和身体虚弱，以及非传染性疾病的发病率。该研究提供了第一个明确的证据，表明医学饮食可以帮助'重置'微生物组的改变，这些改变启动了不健康的老龄化相关的生理衰退的恶性循环。严格遵守饮食与保留构成核心肠道微生物组的关键分类群（如Faecalibacterium prausnitzii和Bacteroides thetaiotamicron）以及保留微生物组多样性有关。第1组丁酸盐生产者，包括Faecalibacterium prausnitzii、Roseburia hominis、E. rectale和Prevotella copri，与MedDiet的坚持呈正相关。相比之下，病原体（第2组分类群），如R. torques、Collinsella aerofaciens、Clostridium ramosum和Flavonifractor plautii，则与之负相关。与MedDiet负相关的分类群具有更大的基因组编码能力，可产生潜在的有害代谢物，如脱氧胆酸、石胆酸和对甲酚，所有这些都与不健康的衰老有关。 总之，基于微生物的饮食干预已经取得了有益的反应，但饮食信号对宿主生理平衡的转导可能是高度个性化的，取决于基线微生物组的组成。这一观察要求我们更好地理解与年龄相关的微生物组的恶化，并精确地选择与个人衰老过程中的阶段相匹配的干预措施。与不健康衰老相关的微生物组恶化阶段可能首先包括特定的核心或关键物种丰度的减少，然后是关键成员和周围菌群结构的完全丧失，使致病菌的生长成为可能（下图a）。简单的饮食干预可能会失败，或者对饮食反应性强的关键核心物种较少或已经丧失的个体来说，疗效有限。这种情况将需要组合疗法，包括调整饮食，辅以微生物组网络中心节点的关键分类群的微生物恢复。微生物组恶化较少的人可能仍然对饮食干预有反应。
宿主对特定饮食干预的反应不仅取决于响应性分类群的存在与否，还取决于似乎与干预无关的中性分类群的特定代表菌株。然而，包括习惯性饮食在内的各种因素都会影响肠道微生物组的基线菌株水平组成，这需要宏基因组学来监测（上图b）。迄今为止，没有一个基于微生物组的老年人干预措施使用这种方法。设计近乎完美的干预措施需要阐明宿主表型（生理学、人口统计学和生活方式）、基线肠道微生物组、干预特征以及微生物组和宿主生理学的纵向反应之间的相互作用（上图）。基于机器学习的预测模型可用于识别驱动饮食个性化反应的因素，以及剖析干预类型、持续时间和剂量，调控器（基线宿主特征，包括饮食和基线微生物组组成）和个性化反应（在微生物组和宿主反应层面）之间的相互作用。它们还可用于评估这些相互作用在不同亚人群中的可转化性（上图b）。 类似的策略已经在年轻人的饮食-微生物组-宿主相互作用的人口水平研究中被采用，这些研究预测心脏代谢和餐后反应取决于基线宿主和微生物组的特征。此外，从低分辨率的方法，如16S分析，转向鸟枪宏基因组学，对于解决物种特异性和菌种特异性的变化至关重要。因此，在设计基于微生物组的研究时采用预测性策略，将有助于实现将健康老龄化的精确性与预防医学相结合的承诺。 总结和未来展望 微生物组科学在经历了一个奇妙的阶段后，正在走向一个阶段，即我们知道的足够多，知道我们有多少不知道。衡量真正进步的标准将是临床影响，而不是技术或计算的精巧。然而，令人信服的证据表明，基于微生物的疗法在人类中的疗效是稀缺的。奇怪的是，老龄化可能提供最大的机会和成功的前景。一些老年人脆弱的平衡状态和有限的生理储备可能意味着微生物组相对较小的改善可以对个人产生深刻的功能影响。 尽管对微生物组的终身研究在逻辑上是复杂的，但人类加速老化的替代模型，如早衰症和唐氏综合症，可能是有参考价值的，但仍然是正在进行的工作。此外，在基于微生物组的诊断和治疗中，菌种级别的分辨率是非常理想的，但尚未统一进行。 将微生物组的知识转化为老年人的临床利益，将需要回答其他悬而未决的问题。老年人的肠道生态系统是否可以用缺失或丢失的菌种进行'野化'？恢复微生物组的最佳方式是什么？维持恢复的微生物群的饮食要求是什么？食品行业是否会根据微生物组科学以及与年龄有关的生理学来制定新产品？当然，延迟发病或直接预防不健康的衰老和微生物组的恶化比治疗性干预更可取。然而，人们不会仅仅因为微生物组科学家认为它们对一个人的生态系统有好处，就回到祖先或其他饮食中去的。 将需要更好的公共卫生信息和食品政策，并以无可置疑的证据基础为支撑。此外，健康的社会决定因素将永远胜过反应的个性化预测因素。健康的饮食对许多人来说是负担不起的。全球最富裕的国家/地区之一的英国已经证明了这一事实，如果家庭收入最低的十分之一的家庭要遵守国家膳食指南，他们必须将几乎四分之三的可支配收入用于食品，而最富裕的十分之一的家庭的可比数字只有6%。饮食和其他基于微生物组的健康老龄化战略应与这种社会不平等现象进行权衡，并应寻求制定现实的解决方案。 参考文献： Ghosh, T.S., Shanahan, F. & O’Toole, P.W. The gut microbiome as a modulator of healthy ageing. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2022).  P3 益生菌*益生元*后生元 Probiotics*Prebiotics*Postbiotics  微生泰：科普微生态知识，传播健康理念 微调生活，泰然处之 花果山酵素坊 |
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