【论著】伺机性筛查新模式在结直肠肿瘤患者一级亲属中的探索性研究

引用本文:黄海洋, 关旭, 聂红霞, 云红, 胡文娟, 赵志勋, 陈海鹏, 刘正, 姜争, 陈瑛罡, 王锡山. 伺机性筛查新模式在结直肠肿瘤患者一级亲属中的探索性研究[J/OL]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2022, 11(02): 141-148. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2022.02.008

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摘要

目的

探究结直肠病房筛查新模式在结直肠肿瘤患者一级亲属筛查的有效性。

方法

采用结直肠肿瘤风险问卷评分、粪便潜血免疫化学检测（FIT）以及粪便多靶点FIT-DNA检测对2019年10月至2021年7月在中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科就诊的结直肠癌及进展期腺瘤患者的一级亲属进行检测，根据检测结果将一级亲属进行筛查风险分层以及肠镜检查推荐分类，分析不同分层分类后一级亲属的肠镜依从率与病变检出率。

结果

共250名受试者被纳入本研究。总体人群肠镜依从率为38.0%（95/250），肠镜病变检出率为9.5%（9/95）；高风险人群（A类推荐人群）肠镜依从率为78.9%（15/19），肠镜病变检出率为26.7%（4/15）；中风险人群（B类推荐人群）肠镜依从率为61.2%（30/49），肠镜病变检出率为16.7%（5/30）；低风险人群（C类推荐人群）肠镜依从率为27.5%（50/182），肠镜病变检出率为0（0/50）。

结论

三种筛查方法联合使用可以高效精准地区分一级亲属的筛查风险，此方案是一个可以在病房开展的有效可行的结直肠肿瘤患者一级亲属人群的伺机性筛查新模式。

近年来，我国结直肠肿瘤发病率和死亡率仍在缓慢上升，对我国居民健康状况构成严重威胁^[1.2]。结直肠肿瘤的发病特点主要包括自然病程长和具有明确癌前病变，同时发病风险与患者生活方式及饮食习惯密切相关，有效的结直肠肿瘤早期筛查和早期治疗，可以显著加速结直肠肿瘤的防治进程^[3]。目前关于结直肠肿瘤患者一级亲属的高发病风险已形成广泛认知，但是关于一级亲属的筛查研究报道较少^[4.5]。结直肠肿瘤优化序贯筛查方案主要包括结直肠肿瘤风险问卷评分以及FIT，是我国目前基本的结直肠肿瘤筛查方案，对高风险人群的筛选有一定的作用^[6.7]。然而，国内仍然面临着筛查工作尚未普遍开展，现有伺机性筛查模式效果欠佳的现状，而且还面临着人口众多且老龄化趋势明显、肠镜检查资源有限、无症状高风险人群肠镜检查依从率低等诸多问题^[8.9]。如何将肠镜资源更有效利用到结直肠肿瘤筛查中，如何有效提高高风险人群肠镜依从率及肠镜病变检出率，均是结直肠肿瘤筛查研究课题的重点关注方向。结直肠病房中有大量的结直肠肿瘤患者一级亲属，同时患者亲属也会通过在病房的经历，更加全面了解结直肠肿瘤早期筛查的重要性和必要性。因此，病房是结直肠肿瘤患者一级亲属理想的伺机性筛查地点。基于此，本研究拟将病房收治患者的一级亲属作为主要研究对象，探索一个有效可行的结直肠肿瘤患者一级亲属人群的伺机性筛查新模式。

资料与方法

一、一般资料

本研究前瞻性纳入2019年10月至2021年7月在中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科就诊的结直肠癌及进展期腺瘤患者的一级亲属作为研究对象。纳入标准：（1）结直肠癌及进展期腺瘤患者的一级亲属，包括：父母、子女以及兄弟姐妹（同父母）；（2）年龄40~74岁；（3）结直肠癌及进展期腺瘤患者均需肠镜检查及病理确诊。排除标准：（1）有肠镜检查禁忌证者；（2）有消化道其他严重疾病，如克罗恩病、溃疡性结肠炎等；（3）被确诊患有结直肠肿瘤相关的遗传性综合征者；（4）有严重的心、肝、肺、肾、血液、内分泌系统疾病；（5）孕妇、哺乳期妇女或准备受孕的育龄妇女；（6）同时伴有其他恶性肿瘤者；（7）已行结直肠癌或癌前病变切除手术或新辅助治疗者。本研究已通过中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会批准（伦理审批号：17-197/1453）。

二、研究材料与方法

（一）检测方法

1. 亚太结直肠筛查（the Asia-Pacific colorectal screening，APCS）评分^［10］：在本研究的问卷评分中纳入年龄、性别、家族史、吸烟史共四个变量（见表1），对受试者填写的问卷进行评分，根据所有评分项目得分之和对APCS问卷评分进行风险分组。APCS问卷评分低风险人群（0~1分）；APCS问卷评分中风险人群（2~3分）；APCS问卷评分高风险人群（4~7分）。本研究将APCS问卷评分中高风险人群（≥2分）定义为APCS问卷评分阳性。

2. 粪便潜血免疫化学检测（fecal immunochemical test，FIT）：便潜血检测两条线（阈值100ng/mL）为阳性。

3. 粪便多靶点FIT-DNA检测：分数≥165分为阳性。

4. 肠镜检查结果定义：（1）肠镜依从率=肠镜检查完成例数/建议肠镜检查人数×100%。（2）进展期新生物检出率=结直肠癌及进展期腺瘤例数/肠镜检查完成例数×100%。进展期新生物（advanced neoplasms，AN）包括结直肠癌及进展期腺瘤。

（二）筛查风险分层及肠镜检查推荐分类系统

本研究创新性设计联合检测的研究方法，综合APCS问卷评分、FIT、粪便多靶点FIT-DNA检测结果，根据阳性结果的个数多少，将受试者的筛查风险分为高风险、中风险及低风险三个层级，再根据风险分层将肠镜检查推荐级别进行分类，按照三级推荐强度从强到弱依次分为A、B、C类推荐。见表2。

三、研究设计流程

中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科病房每周定期开展面向患者家属的结直肠肿瘤相关科普知识宣教讲座，其中重点讲述如何进行中高风险人群的筛查。对于符合上述入组标准的人群，研究者告知患者家属研究内容和流程以及可能的获益和风险。获得家属知情同意后，将其纳入研究，并填写病例报告表。研究者按APCS评分表（见表1）对一级亲属进行风险评分。同时，研究者发放粪便检测试剂盒给每个受试者进行检测。粪便试剂盒采用杭州诺辉健康科技有限公司生产的粪便多靶点FIT-DNA检测试剂盒以及FIT试剂盒。研究者指导受试者学习使用粪便检测试剂盒，确保受试者严格按照操作指南完成粪便标本采集。粪便多靶点FIT-DNA检测试剂盒的标本由研究者收集，并寄至实验室进行检测，实验室人员对受试者肠镜检查诊断结果或临床诊断结果为盲态。FIT检测结果则由受试者直接拍照报告给研究者。研究者将APCS评分、FIT、粪便多靶点FIT-DNA检测结果以及筛查风险分层和肠镜检查推荐分类（见表2）告知受试者，随访其肠镜检查结果及病理结果，随访终点为获得受试者肠镜检查结果或者其明确表示不愿意进行肠镜检查。见图1。

图1 本研究设计流程图

四、统计学方法

使用SPSS 26.0软件进行统计学分析。本文所有数据除年龄外均采用［例（%）］来表示，Pearson卡方检验或Fisher's检验用以比较不同推荐人群性别、检测结果、肠镜依从率以及AN检出率之间差异，Kruskal-Wallis检验用以比较不同推荐人群分组间年龄、APCS评分之间差异，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、受试者的基线特征

本研究收集了496名受试者，其中246人因1年内做过肠镜检查、粪便检测未能按要求完成、肠镜检查随访未能给出明确答复或问卷填写缺项误项而被排除在外。最终，250名受试者被纳入研究。其中，155例拒绝肠镜，95例完成肠镜，发现1例直肠癌、8例进展期腺瘤、11例非进展期腺瘤、31例息肉或炎症等良性病变及44例无异常。见表3。

二、总体研究人群肠镜依从率和AN检出率

总体研究人群肠镜依从率为38.0%，A类、B类、C类推荐人群的肠镜依从率经比较差异有统计学意义（χ²=33.301，P＜0.001）。总体研究人群AN检出率为9.5%，A类、B类、C类推荐人群的AN检出率经比较差异有统计学意义（χ²=13.182，P=0.001）。见图2。

图2 总体研究人群肠镜依从率和AN检出率

三、APCS评分亚组分析

APCS评分中风险（2~3分）亚组人群肠镜依从率为40.3%，A类、B类、C类推荐人群的肠镜依从率经比较差异有统计学意义（χ²=14.730，P＜0.001）。APCS评分中风险（2~3分）亚组人群AN检出率为3.8%，A类、B类、C类推荐人群的AN检出率经比较差异无统计学意义（χ²=3.887，P=0.174）。APCS评分高风险（4~7分）亚组人群肠镜依从率为35.5%，A类、B类、C类推荐人群的肠镜依从率经比较差异有统计学意义（χ²=19.551，P＜0.001）。APCS评分高风险（4~7分）亚组人群AN检出率为16.3%，A类、B类、C类推荐人群的AN检出率经比较差异有统计学意义（χ²=8.376，P=0.006）。见图3。

图3 APCS评分亚组人群肠镜依从率和AN检出率

四、年龄亚组分析

40~49岁亚组人群肠镜依从率为37.1%，A类、B类、C类推荐人群的肠镜依从率经比较差异有统计学意义（χ²=18.234，P＜0.001）。40~49岁亚组人群AN检出率为4.8%，A类、B类、C类推荐人群的AN检出率经比较差异无统计学意义（χ²=4.343，P=0.119）。50~74岁亚组人群肠镜依从率为39.8%，A类、B类、C类推荐人群的肠镜依从率经比较差异有统计学意义（χ²=16.170，P＜0.001）。50~74岁亚组人群AN检出率为18.2%，A类、B类、C类推荐人群的AN检出率经比较差异有统计学意义（χ²=8.301，P=0.011）。见图4。

图4 年龄亚组人群肠镜依从率和AN检出率

讨论

本研究是目前国内首个将结直肠病房作为结直肠肿瘤患者一级亲属筛查基地的探索性研究，旨在探讨APCS问卷评分、FIT以及粪便多靶点FIT-DNA检测的联合运用对于提升一级亲属的肠镜依从率和病变检出率的潜在价值。

我国学者韩英^[11]提出结直肠肿瘤的伺机性筛查是一种符合我国现阶段国情的临床筛查模式，在医院社区门诊、体检中心面向就诊者及体检个体开展“个体筛查”，依从性好，可行性强^[11]。一项基于体检中心使用FIT伺机性筛查2 756例老年人群结直肠肿瘤结果指出，FIT阳性人群肠镜依从率为32.08%（51/159），结直肠肿瘤检出率为58.82%（30/51，其中结直肠癌1例）^[12]。英国一项研究调查了结直肠病房中一级亲属对内镜筛查和粪便潜血检测的依从性^[13]发现154名一级亲属中肠镜依从率可达到69%，腺瘤检出率可达到15%。本研究结果显示，250名结直肠肿瘤一级亲属肠镜依从率为38%，AN检出率为9.5%（9/95，其中直肠癌1例），表明新模式在高风险人群筛查是有效可行的。

关于起始筛查年龄的设定，指南要求结直肠肿瘤患者一级亲属40岁以后或者早10年于患者的发病年龄行肠镜检查^[14.15]。国内用于筛查的量表未指出高危个体筛查的起始年龄，APCS量表则要求50岁以上才可获得阳性评分。一些学者提出一级亲属起始筛查年龄应定在40岁^[16.17]，有研究也尝试对50岁以下人群进行风险分层^[18]。如何精准设置起始筛查年龄一直是有待解决的问题。近年来，有学者提出开发和验证相应的评分系统，以识别应接受肠镜检查筛查的高风险个体^[19]。基于此，本研究招募了40~74岁年龄段的一级亲属人群作为研究对象，并且将APCS评分≥2分定义为APCS阳性，将APCS评分系统与粪便检查同时进行，可以有效规避起始筛查年龄这一仍有待解决的普遍性问题。结果提示，以往容易被忽略的APCS评分中风险（2~3分）亚组及40~49岁亚组的肠镜依从率及AN检出率与总体研究人群趋势保持一致，但不同推荐分类间AN检出率差异无统计学意义，这可能是因为本研究样本量较小。

关于联合检测的理论依据，FIT的检测灵敏度欠佳，简单重复的FIT可能并不适用于伺机性筛查。一项人群筛查研究调查了大规模结直肠肿瘤筛查中双重和单一FIT之间的成本效益，结果提示双FIT总体上更具成本效益，与单FIT相比，具有明显更高的阳性率和检测率以及可接受的更高成本^[20]。但是其建议两次间隔检测时间在一周以上，这有可能会导致在伺机性筛查模式当中检测依从性的下降。近年来，以粪便多靶点FIT-DNA联合检测技术为代表的新型粪便检测方法的实用性已在多种临床环境中得到证实^[21.22.23]。美国一项研究在9 989名结直肠癌一般风险人群中比较了多靶点粪便FIT-DNA联合检测技术与FIT的检测效能，结果显示粪便多靶点FIT-DNA联合检测技术检测结直肠癌的灵敏度为92.3%，而FIT检测灵敏度为73.8%，在阴性结果的参与者中，粪便多靶点FIT-DNA联合检测技术和FIT的特异性分别为86.6%和94.9%，前者假阳性结果更多^[24]。由于粪便多靶点FIT-DNA联合检测技术费用高昂、特异性较差的缺点，该方法暂时无法替代FIT。学者们纷纷提出联合检测的筛查模式。一项回顾性研究指出，APCS评分联合FIT的筛查模式相比单一依靠APCS评分系统更能筛查出可能被忽略的高风险个体^[25]。一项共有948名参与者的横断面研究提出APCS与FIT结合可能更有助于风险分层，结论是在医疗资源有限的国家，FIT阳性且APCS评分高的受试者应优先接受肠镜检查^[26]。基于此，本研究充分结合APCS问卷评分、FIT和粪便多靶点FIT-DNA联合检测技术，根据检测结果对肠镜检查进行推荐分类，验证联合检测在提高一级亲属人群的肠镜依从率和病变检出率中的潜在作用。本研究的基于联合检测模式的肠镜检查推荐分类最显著的优点在于：其一，该联合检测模式不再受APCS评分系统的限制，以往部分因为起始筛查年龄不够导致APCS评分低的阴性受试者同样有机会接受粪便检测，从而实现精准评估参与伺机性筛查个体的肠镜检查前状态；其二，该联合检测模式根据检测结果阳性个数进行个体患结直肠肿瘤风险分层，可提供不同强度的肠镜检查推荐级别，为改善个体肠镜检查依从率、制定个体化结直肠肿瘤预防策略奠定科学基础。然而，这种模式的成本效益需要进一步研究得以证实。

结直肠肿瘤患者一级亲属伺机性筛查新模式主要包括两部分关键内容：其一，综合受试者完成的APCS问卷评分、FIT、粪便多靶点FIT-DNA检测结果进行结直肠进展期新生物筛查风险分层及肠镜检查推荐分类；其二，电话或者微信告知患者家属结果及分类，促进其完成肠镜检查，完成随访（如图5）。需要指出，并非只有A类推荐人群才需要进行肠镜检查，本研究在B类推荐人群里发现1例直肠癌。本研究结果可说明，A类推荐人群理论上最接近肠镜检查理想获益人群（AN检出率为100%），其推荐肠镜检查的级别最高，B类次之，C类仍然建议行肠镜检查。例如，对于B类推荐人群，研究者会告知其有一项粪便检测结果为阳性，有中等结直肠癌及癌前病变患病风险，二级推荐行肠镜检查进一步明确诊断，然后追踪其肠镜检查结果，或再次提醒其进行检查直至明确表态不愿意行肠镜检查为止。在50~74岁、APCS评分高风险人群亚组里，可以看到A类推荐人群的肠镜依从率可达到100%，其AN检出率可达50.0%。而A类推荐人群中40~49岁的检查者均未进一步行肠镜检查。因此，在新模式中加强对40~49岁年龄段的结直肠肿瘤相关科普知识宣教和研究可能是未来工作的重点。

图5 结直肠肿瘤患者一级亲属伺机性筛查新模式示意图

综上所述，立足结直肠病房的新型伺机性筛查模式，采用联合检测的方法，集医生主导的健康宣教、医护研团队强化提醒系统于一体，可有效提高一级亲属肠镜依从率和进展期新生物检出率，有可能成为结直肠肿瘤筛查未来发展的方向。本团队正在开展一项全国多中心大样本前瞻性研究，期待更据说服力的证据来指导筛查。

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