前列腺癌的发病机制前列腺癌是全世界男性中最常见的肿瘤，与年龄有关。在40岁以下罕见，所有80岁以上的人中有三分之一在尸检时被证明有前列腺病变。遗传和分子影响似乎都与该病的发病机制有关。雄激素受体在大多数（但不是全部）前列腺癌中起主要作用。所涉及的细胞类型与恶性肿瘤的侵袭性有关。在发展这种疾病的人中，有些人死于前列腺癌，但更多的死于他因。超过90%的癌症是腺癌。根据格里森量表预测疾病进展的可能性，但仅在一定程度上通过组织学检查来预测。这些评估组织分化的程度。使用前列腺特异性抗原水平的血液水平作为肿瘤活性的指示也不是直截了当。如果要推进侵袭性肿瘤的诊断并开发更有效的治疗方法，我们对疾病机制的理解需要进一步扩展。 关键字：雄激素调节、神经内分泌细胞、前列腺癌、前列腺上皮内瘤变、经直肠超声 介绍前列腺癌是男性中最常见的肿瘤，占癌症总病例的13%（1）。前列腺癌占所有癌症相关死亡的7%，使其成为男性癌症死亡的第二大常见原因。自1993年以来，前列腺癌的年龄标准化发病率增加了41%，尽管死亡率在过去十年中下降了10%。它是一种异质性疾病，具有广泛的疾病发病机制，从无症状和长期（男性死于该病）到严重恶性肿瘤（男性死于该疾病或具有显著发病率）。在世纪之交，一项在尸检中评估前列腺组织学的西班牙研究发现，从第三十年开始，男性患有前列腺肿瘤性病变，80岁的男性人口中有33%患有前列腺癌。此外，前列腺癌是全世界老年男性（65岁以上）中最常见的恶性肿瘤，特别是在高度发达国家（澳大利亚，新西兰，北欧和西欧以及北美）。该疾病的高患病率可归因于通过前列腺特异性抗原（PSA）检测确定的病例数量，特别是在美国。然而，前列腺癌筛查一直存在争议，可以被视为道德困境。研究表明，仅使用PSA水平区分惰性病理学和侵袭性肿瘤是不够的，因为它不具有癌症特异性。这也是一个挑战，因为高PSA水平与致病性没有直接关系，需要通过多参数磁共振成像（MRI）和组织学进一步研究。因此，早期诊断往往通过过度诊断和不必要的治疗（根治性手术，放射治疗和化学阉割）对患者造成伤害，导致生活质量下降（QoL）和心理创伤，因为他们知道他们有癌症诊断。本章旨在解决前列腺癌所涉及的发育过程，包括遗传和分子成分。 前列腺癌变前列腺是男性性腺体结构，在胚胎学上来源于泌尿生殖窦。腺体组织由多个分泌单元（acini）组成，由衬有上皮细胞的导管组成，这些导管汇聚并打开绒毛的两侧。其主要功能是为精液射精提供力，并在精液中加入营养丰富的碱性液体，以维持射精后的精子健康，提高生育能力。腺体极易发生恶性转化，因此恶性肿瘤的发生率高于泌尿生殖道中的其他结构。研究表明，前列腺癌发生的表征与胚胎器官发生密切相关，包括严重依赖雄激素信号传导，如睾丸激素，以及与其他胚胎信号通路（如刺猬索尼克表达（Shh））和导致基质瘤生长和增殖的Gli-1癌基因的不适当表达。 前列腺癌的组织病理学前列腺癌主要涉及上皮的恶性肿瘤，因此被归类为癌。前列腺癌有更罕见的亚型，如肉瘤（源自间充质）和淋巴瘤。肿瘤改变通常发生在前列腺的外周腺组织中。所述前列腺上皮包括腔内、基底和罕见的神经内分泌（NE）细胞类型。表达雄激素受体（AR）的上皮腔细胞覆盖前列腺导管的内表面并分泌前列腺液和糖蛋白PSA。它们被基底细胞包围，基底细胞产生用于液体生产的蛋白质，并形成将上皮腺泡与前列腺基质分开的腺泡基底膜。这些细胞具有散布的NE细胞。基底细胞和NE细胞类型都缺乏AR，因此不是睾酮或雄烯二酮依赖性。成纤维细胞，平滑肌和浸润免疫细胞结合在一起形成前列腺的基质。目前对确定由于疾病进展的可变性和治疗反应的不可预测性而导致的导致前列腺癌致癌转化（起源细胞）的细胞类型有很大的兴趣。前列腺癌活检显示基底细胞缺乏组织，导致存在基底细胞分化为腔细胞的形式或腔细胞是原代细胞的问题。使用这些细胞类型，已经假设由腔细胞引起的肿瘤将比由基底细胞引起的肿瘤更具侵袭性。大约90-95%的前列腺癌是由外周前列腺引起的腺泡腺癌。通过评估周围基底细胞的丧失，正常腺体结构的丧失，包括上皮基质基底膜的破坏以及腔细胞的核异型性（图1）进行组织学诊断（图1）。腺癌的侵袭性反映在组织学的分化程度上。这是使用格里森评分系统进行评分的，该系统最后一次由国际泌尿病理学会（ISUP）于2014年修改。这将前列腺癌的组织学发现与预后行为分层，即根治性前列腺切除术后的5年生化复发（BCR）风险（表1）。前列腺癌使用基于原发性肿瘤（T），淋巴结受累（N）和转移（M）的前列腺腺癌的2018年分类进行分期。前列腺癌通常涉及髂总动脉分叉下方的骨盆区域淋巴结，以及真正骨盆外的转移，最常见的是骨骼和晚期疾病，肺和肝脏。
图 1 格里森分级组的前列腺组织学。格里森评分允许医生通过评估患者的疾病组织学模式来预测患者的预后。A。正常的前列腺组织显示形状良好且边界清楚的腺体。B. .3分级前列腺体形状良好且个体化，这意味着它们具有良好的轮廓，具有清晰的基质。C.格里森评分4的腺体融合在一起，形成不良，并显示出克里布里形模式。D.格里森评分5缺乏腺体形成和单个细胞的存在。该特定部分还展示了细胞质液泡。 表 1 格里森分级组 （19）.Table 1Gleason grading groups
前列腺癌的前兆前列腺癌涉及良性上皮细胞转化为其恶性表型。前列腺中最常见的癌症转化过程称为前列腺上皮内瘤变（PIN）（22）。PIN是一种多中心疾病，被定义为“腺泡或导管预先存在的良性上皮内的肿瘤生长”）。PIN可分为两个等级，低（LGPIN）和高（HGPIN）。HGPIN 在预测进展为腺癌方面具有很高的预测价值。HGPIN只能在针刺活检中检测到，它不会提高血清PSA水平，并且在经直肠超声（TRUS）上无法识别。组织学上有四种主要发现：微状，簇状，簇状和扁平（ 25 ）。这些发现仅具有诊断价值，其个体存在/不存在并不能预测肿瘤侵袭性。基底细胞层在HGPIN中基本完整，基质侵袭最小。HGPIN具有临床意义，患者需要重复活检作为监测，建议间隔3-6个月，持续2年，然后每年一次。多项研究报告HGPIN是前列腺癌发生的重要预测因子（22-58%），因此活检中存在HGPIN可能需要在未来进行治疗（25）。 前列腺癌的雄激素调节AR是调节男性性发育和辅助性器官维持的基本转录因子。前列腺癌的生长和疾病进展最初依赖于通过睾酮和二氢睾酮（DHT）激活的AR激活，导致受体的核易位并随后与雄激素反应元件（AREs）结合，从而引发调节细胞分化，增殖和凋亡的基因的转录（28）（图2）).因此，AR刺激是前列腺腔内上皮细胞维持和存活不可或缺的一部分。下丘脑-垂体-性腺 （HPG） 轴调节雄激素的产生。雄激素主要在垂体前叶分泌的黄体生成素（LH）的调节下在睾丸的间质细胞中产生，而垂体前叶又受促性腺激素释放激素（GnRH）的调节。睾酮通过5α-还原酶在前列腺的上皮细胞中转化为DHT，其作为细胞质AR的有效配体。
图 2 前列腺癌的雄激素调节。在细胞质中，AR的活性受配体结合和热休克蛋白（HSP）的调节。睾酮（T）被转运到雄激素感受细胞的细胞质中，并通过5-α转化为DHT.DHT配体结合导致从HSP解离，MAPK然后磷酸化受体，随后是二聚化。然后，AR二聚体易位到细胞核中，在那里它与DNA中的雄激素反应元件（ARE）结合，激活对细胞生长和存活至关重要的元素的转录。 研究未能在血清雄激素水平升高与前列腺癌之间建立联系（29）.事实上，高雄激素水平与降低侵袭性前列腺癌的风险有关，而血清雄激素水平低的患者具有更高的前列腺癌复发和晚期病理学风险（30）。在低雄激素环境中，腔细胞具有选择性压力，使其变得雄激素独立以求生存。因此，AR在临床上很重要，因为它们被视为前列腺癌疾病进展的组成部分。由于其在前列腺的发展，维持和分泌功能中的作用，HPG轴是治疗前列腺癌的治疗靶点（31）。AR具有四个功能结构域：氨基末端转录激活结构域（NTD），将AR固定到AR调节基因ARE的DNA结合结构域（DBD），铰链区域和C末端配体结合结构域（LBD），其中包含与雄激素结合的配体结合口袋（LBP）。当配体结合时，LBD经历构象变化，使其能够招募辅助因子，识别DNA序列以及NTD，并启动这些基因（如PSA）的转录并促进男性性发育（32）。AR有两个活动功能域（AFs），它们在激活时启动转录（33）。AF-1存在于NTD中，其活化与雄激素无关。AF-2位于LBD中，并且是雄激素配体依赖性的（34）。腰痛的下巴是治疗靶点，以比卡鲁胺等治疗为靶点。AF-1可能使雄激素和生长因子信号通路之间的交叉耦合（33）。因此，这些AF被认为具有临床重要性，因为它们可以为理解去势抵抗性前列腺癌（CRPC）提供关键。 进展为去势抵抗性前列腺癌的理论途径通过 LBP和5α-还原酶拮抗剂的雄激素阻断，以及通过LH / GnRH类似物的HPG过度刺激，导致上皮细胞凋亡和预防前列腺癌治疗中增殖的短暂反应。患者将不可避免地发展为CRPC，从而发展出更致命的前列腺癌。然而，这种转变所涉及的不同病理过程尚未得到充分描述，因为它可能涉及多种机制。研究报告AR突变在CRPC的恶性潜力中起重要作用，并且雄激素依赖性前列腺癌细胞表现出高水平的AR遗传扩增（35）。原发性前列腺癌中的AR突变是罕见的，但是这些突变在CRPC中很普遍（50%）（36，37）。AR基因突变数据库描述了1029个相关的AR突变，其中159个与男性易患前列腺癌有关（38）。这些突变导致改善受体功能活性的改变，例如增加对低水平配体（35，39）的AR敏感性，非雄激素配体结合，配体独立活化以及AR非依赖途径（32）。进一步的研究和荟萃分析已经确定，NTD中AR CAG重复次数缩短可能会增加患前列腺癌的风险（32），遗传联系得到家族风险的进一步支持，如果一级亲属患有前列腺癌，男性的风险是其2-4倍。 雄激素受体与肽生长因子的“串扰”AR非依赖性途径包括替代肽生长因子包括转化生长因子 - β（TGF-β），表皮生长因子（EGF），成纤维细胞生长因子（FGF）和胰岛素样生长因子（IGF）（41，42）。这些肽因子有助于通过称为“串扰”的过程促进AR调节的前列腺上皮细胞的增殖（42）。例如，EGF与其膜相关的酪氨酸受体激酶EGF-1（EGFR，HER1）一起，通过增强通过细胞外基质屏障，基底膜的迁移，然后通过随后的细胞增殖（43）参与癌细胞的运动和侵袭性（43）。ErbB2（HER2）是EGFR家族的成员，在CRPC中上调，并且与AR的雄激素非依赖性转录激活以及随后PSA的表达增强有关（29）。HER2 / neu受体是EGFR家族的一部分，在乳腺癌和卵巢癌中被发现过表达。它们已被提议作为CRPC中AR独立激活的机制（44）。涉及HER2 / neu受体的强制过表达或前列腺癌细胞系（LNCaP）中HER2 / neu转染的体外和体内研究确定了促进AR独立性和PSA的表达（44，45）。 雄激素受体旁路通路AR激活的减少导致其他途径的超敏化。例如，IGF-1，EGF和其他生长因子的上调随后激活ErbB2和其他酪氨酸受体激酶（32）。这导致磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和随后的PI3K-AKT-mTOR途径（46，47）的活化。PI3K活化，将磷脂酰肌醇4，5-双膦酸盐（PIP2）转化为磷脂酰肌醇3-5-三磷酸（PIP3），其将蛋白激酶B（AKT）蛋白招募到腔细胞细胞质（46）。AKT信号传导涉及放松调节结节性硬化症1/2（TSC1/2），这是GTP结合蛋白RHEB的抑制剂，这反过来又负责激活雷帕霉素复合物1（mTORC1）的机械靶标，这是一种对细胞周期调节至关重要的激酶。mTORC1阻断自噬和促进前列腺癌细胞增殖（图3）（46）。通过这种途径，研究证明IGF-1可以激活AR介导的基因转录并刺激LNCaP细胞中PSA的产生。结果，PI3K-AKT-mTOR途径在为CRPC患者建立新的治疗靶点方面是有意义的（47，48）。
图 3雄激素受体旁路通路。减少的AR抑制导致酪氨酸受体激酶（RTK）的上调，例如，IGF，GF和EGF等因子的ErbB2。RTK活化导致PI3K与磷酸化PIP2刺激到PIP3中。这个过程被肿瘤抑制因子PTEN抑制。PIP3激活AKT，通过抑制TSC1/2间接抑制细胞存活蛋白mTORC1的活性，而TSC1/2又抑制GTP结合蛋白RHEB。mTORC1在蛋白质的翻译和蛋白质合成中起着关键作用。因此，AR抑制以及PTEN抑制导致PIP3-AKT-mTOR途径的过度活化 - 为CRPC中的细胞存活创造了另一种途径。 肿瘤抑制基因PTEN在前列腺癌中的作用前列腺癌中的肿瘤微环境细胞凋亡调控结论 |
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