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《Frontiers in Oncology》 2022年5月26日在线发表美国Riverside & University of Virginia Radiosurgery Center, Riverside Regional Medical Center的 Alexander J. Allen， Dominic Angelo Labella， K. Martin Richardson，等撰写的《新型的联合放射外科技术治疗复发性孤立性纤维瘤(颅内血管外皮细胞瘤):病例报告及文献综述。Recurrent Solitary Fibrous Tumor (Intracranial Hemangiopericytoma) Treated With a Novel Combined-Modality Radiosurgery Technique: A Case Report and Review of the Literature》（doi: 10.3389/fonc.2022.907324）。
孤立性纤维瘤(Solitary Fibrous Tumor，SFT)是一种罕见和进袭性硬脑膜间叶细胞组成的恶性肿瘤，治疗后其倾向于复发（a rare and aggressive mesenchymal malignancy of the dura with a predilection for recurrence after treatment）。我们报告一个SFT病例，最初治疗是次全手术切除，然后结合伽玛刀(GK)和直线加速器放射外科。切除术后44天，肿瘤显示放射影像学证据在术后瘤床有疾病复发。GK放射外科治疗以“四矩阵”的方式进行，针对整个手术瘤腔以及这一广域内的三个结节区域（GK radiosurgery treatment was delivered in a “four-matrix” fashion targeting the entire surgical cavity as well as three nodular areas within this wide field.）。该治疗是在立体定向头架固定下以一次分割照射（This treatment was delivered in one fraction with a stereotactic head frame for immobilization.）。然后，应用直线加速器和网状面罩固定，额外三次分割照射切除瘤床进行巩固放射外科治疗疗程（A consolidation radiosurgery treatment course was then delivered over three additional fractions to the resection bed using a linear accelerator and mesh mask for immobilization. ）。计算出手术瘤床的总的生物效应剂量(BED)为32.50 Gy，每个结节区域约为76.50 Gy。术后近3年，患者存活，无放射影像学或临床证据的疾病复发。据我们所知，既往没有使用混合模式、多重分割放疗技术治疗SFT的经验，如本报告中详细介绍的方法。我们的经验描述了一种治疗复发性SFT的综合模式，多重放射外科方法，使靶区的辐射剂量最大化，同时使并发症风险最小化。我们认为在II级SFT患者切除术后应该考虑这种新的放射外科方法。 孤立性纤维瘤(SFT)，在更新的2016年世界卫生组织(WHO)指南之前被称为血管外皮细胞瘤（hemangiopericytoma），是一种罕见的颅内恶性肿瘤，被认为起源于毛细血管壁的外皮细胞（ thought to originate from pericyte cells lining the capillary walls）。这些肿瘤占脑膜肿瘤的2.5%，占颅内肿瘤的不到1%。它们通常附着在硬脑膜上，因此在影像学上经常被误认为是脑膜瘤。与脑膜瘤不同，SFT是恶性的，切除后有局部复发和颅外转移的倾向( They are usually attached to the dura, and are thus frequently mistaken for meningiomas on imaging. Unlike meningiomas, SFT are malignant and have a propensity for local recurrence and extracranial metastasis after resection)。SFT被世界卫生组织(WHO)归类为I级或II级肿瘤，一些间变性被归类为III级(高级别)。平均发生年龄为43岁，男性比女性略多受影响(男女比例1.4:1)。 虽然切除是SFT最常见的初始治疗方法，SRS治疗，特别是伽玛刀(GK)放射外科治疗，已经成为一种很有前途的辅助治疗。多项研究表明，与单纯切除术相比，辅助SRS治疗SFT更有利于生存。然而，已发表的数据仍然显示，尽管进行了辅助放疗，SFT的复发率仍然很高，这意味着需要更有效的治疗方案。有证据表明，辅助GK的累积放疗剂量较高，与显著改善SFT的无进展生存(PFS)相关。提供高剂量的辐射会增加不良反应的风险，对大多数GK系统来说，将治疗分为多次分割需要多次侵袭性安装头架。我们描述了一例II级SFT切除术后的治疗，接受单次分割GK治疗多个治疗体积，然后使用直线加速器进行多次分割巩固放疗治疗(图1)。大多数文献报道的SFT的放射外科治疗主要集中在单次分割GK。据我们所知，目前还没有发表的研究记录了使用两种不同的放疗照射系统进行多分次分割辅助SRS治疗SFT。
图1临床和治疗时间表。 病例报道 61岁男性，既往有高血压病史，在家休息时突然出现1分钟表达性失语（ a sudden episode of expressive aphasia for one minute），急诊科就诊。当他被送到急诊室时，他的症状已经完全消失。他否认有恶心、呕吐、视力改变或有目击癫痫样活动。在急诊科的神经系统检查是非局灶性的。 随后的脑磁共振成像(MRI)显示一个5.2 x 5.6 cm的低T1，高FLAIR，高T2，均匀强化的后额叶基于硬脑膜肿块。肿块跨越中线，侵袭并侵入半球间裂和上矢状窦（ invasion and transgression of the interhemispheric fissure ），周围有微小的血管源性水肿（minimal surrounding vasogenic edema）。经神经外科评估后，开始使用地塞米松和左乙拉西坦，并安排患者接受手术。患者在初次就诊17天后接受开颅手术并切除推测的脑膜瘤（the presumed meningioma）。肿瘤从矢状窦内切除。然而，由于可见的疾病不能从未闭合的前或后静脉窦处完全切除，肿瘤仅部分切除（the tumor was only partially resected as the visible disease could not be fully excised from the patent sinus anteriorly or posteriorly. ）。患者耐受手术，无并发症。 手术病理符合恶性血管外皮细胞瘤/孤立性纤维瘤(SFT)，世界卫生组织(WHO)分级II/III级, Ki67 2%，弥漫性STAT6阳性[Surgical pathology was consistent with a malignant Hemangiopericytoma/Solitary Fibrous Tumor (SFT), World Health Organization (WHO) grade II/III, Ki67 2%, and diffusely STAT6 positive.]。术后44天的MRI显示右侧后部高位脑软化，左侧及手术瘤床后方边缘结节强化（A brain MRI performed 44 days post-operatively revealed post-surgical encephalomalacia in the high right posterior region with marginal nodular enhancement along the left lateral and posterior surgical bed.）。这些发现与复发性疾病相符。由于在后续手术中实现完全切除的可能性较低，以及患者的偏好，推迟了重复手术，以放疗为主。基于文献显示辅助SRS治疗SFT，高的总辐射剂量效果更好，我们寻求向切除瘤床提供高累积剂量。然而，由于治疗区域太大，我们无法在不产生重大并发症的情况下，在单次头架伽玛刀(GK)放射外科治疗中获得足够的累积剂量。因此决定采用大分割放疗方案，每次治疗间隔至少一周。因为我们的机构当时配备伽玛刀（GK）PERfexion系统，只允许基于头架的治疗，所以我们选择了GK +立体定向体部放疗(SBRT) +直线加速器的组合技术。 患者使用四矩阵范式（a four-matrix paradigm）在肿瘤瘤床上接受GK治疗:手术后的广阔区域使用8Gy,50%等剂量线治疗，而该区域内的三个增强的结节灶同时使用各20Gy的50%等剂量线治疗(图2)。在治疗前，将立体定向头架固定在颅骨上，治疗以一次分割照射（A stereotactic head frame was attached to the calvarium prior to treatment, and the treatment was delivered in one fraction）。然后使用瓦里安Edge直线加速器和用热塑性网格面罩固定，对该区域进行SBRT巩固处理。治疗计划从GammaPlan计划系统转移到ARIA直线加速器计划软件。第一部分巩固SBRT在初始GK治疗18天后进行。该巩固计划包括以12Gy,3次分割，每7天1次分割治疗广泛的术后区域。对三个高危结节区勾画轮廓，在巩固治疗期间，每个区域接受14-16 Gy。在完成GK和巩固治疗后，肿瘤瘤床内每个高危区域接受了相当于34-36 Gy的总剂量，对应的生物效应剂量(BED)为76.25-76.50 Gy。包围手术瘤床的照射野接受了20Gy的总剂量，对应于32.50Gy的BED。
图2术后44天颅脑MRI及覆盖放疗治疗方案。(A) MRI T1平扫。(B) MRI T1增强扫描显示左侧手术瘤床及后方周围结节强华。(C)脑T1增强后MRI叠加伽玛刀(GK)放射外科治疗方案。黄色轮廓表示手术后的大面积区域。粉红色的轮廓勾画出三个结节状高危区域。 完成巩固性SBRT 3个月后的MRI显示硬膜下积液和硬膜强化结节覆盖右额叶后部，尺寸为0.3 x 0.7 cm。同时的神经外科随访没有发现临床变化。此后大约每3个月的MRI和临床随访显示无新证据显示疾病复发，且强化逐渐消退。放射外科治疗结束后34个月进行的最新的脑MRI显示，只有预期的胶质细胞增生，术后改变，没有强化的病灶或肿瘤复发的证据(图3)。患者在完成治疗后仍无症状，无任何功能障碍。
图3放疗结束后34个月脑部MRI。(A) T1平扫(B) T1增强后未见周边或结节强化区域。 讨论 孤立性纤维瘤(SFT)是一种罕见而具进袭性的颅内间叶细胞组成的恶性肿瘤[Solitary Fibrous Tumor (SFT) is a rare and aggressive intracranial mesenchymal malignancy. ]。在2016年之前，SFTs被定义为临床和病理上与血管外皮细胞瘤(HPCs)不同的良性间质肿瘤[ SFTs were defined as benign mesenchymal tumors that were clinically and pathologically distinct from hemangiopericytomas (HPCs)]。最近的证据表明，SFTs和颅内HPCs都具有NAB2和STAT6基因融合以及STAT6过表达的免疫组化特征[ SFTs and intracranial HPCs both share the immunohistochemical features of NAB2 and STAT6 gene fusion as well as STAT6 overexpression]。这一发现促使世界卫生组织(WHO)在其更新的2016年指南中将这两种情况归类为孤立性纤维瘤[ (WHO) to classify both conditions under the umbrella term of solitary fibrous tumor in their updated 2016 guidelines]。鉴于SFTs的罕见性，目前还没有治疗的金标准，大多数有关管理的证据来自小型研究和病例系列。手术切除是最常见和最广泛接受的初始治疗;然而，单纯切除术已被证明提供较差的长期控制。虽然完全切除能提高生存率，但考虑到SFTs有浸润相邻血管结构的趋势，很难实现。对SFTs行单纯手术，术后12个月的复发率估计为88-100%，提示需要辅助治疗。辅助化疗只显示出最小的益处，而辅助常规分割放疗在文献中显示出混合的结果。 包括更新的2016年WHO定义下的所有肿瘤的数据中，评估SFT治疗的数据很少。Sung等确定了一组被诊断为SFT或HPC的患者，根据这些新指南对他们进行了重新分类，并分析了临床结果。他们发现辅助放疗(RT)与改善无进展生存期相关，但与II级SFT的总体生存期(OS)无关。在接受辅助放疗的患者中，31%接受单次伽玛刀(GK)放射外科治疗，尽管作者没有具体比较GK与常规放疗的结果。Shin等在2021年进行了类似的研究，表明作为初始治疗，切除术优于放疗。他们显示，与单纯切除术相比，接受辅助放疗的患者的OS或无复发生存期(RFS)没有统计学上的显著好处，尽管这些患者大多接受了超分割方案而不是放射外科治疗。自2016年以来，很少有证据评估多次分割放射外科在治疗SFT中的效用，尽管现有结果令人鼓舞。2021年的一份报告描述了一例87岁的女性，她接受了分割GK放射外科治疗部分切除术后复发的蝶鞍SFT。完成GK治疗后，患者的视野缺损消失，15个月没有复发。 在过去的十年中，立体定向放射外科(SRS)，特别是GK，已经成为一种很有前途的对术后SFT的治疗方式。多个病例研究表明，与单纯切除术相比，辅助放疗后SRS治疗更有利于生存，在文献中，手术和辅助放疗后SRS治疗的SFT的3年无进展生存期(PFS)在60-92%之间(表1)。然而，即使有这种PFS优势，辅助放疗后的局部复发仍然普遍。因此，仍需要更有效的术后治疗方法。一些研究，如Kano等的20例患者系列和Cohen-Inbar等的多中心研究发现，辅助GK的累积辐射剂量较高，与治疗SFT中PFS的改善相关。 表1 复发残留血管外皮细胞瘤术后放射外科治疗的以往研究。
然而，增加单次GK分割的累积剂量到颅内靶区可能会有问题，因为它会带来较大的脑放射性坏死风险，特别是对于较大的治疗体积。通过将治疗分开到多次分割来增加GK总剂量通常是被回避的，因为对大多数系统来说，这需要多次安装立体定向头头架（Increasing total GK dose by spreading treatment over multiple fractions is often avoided as it requires multiple stereotactic head frame placements for most systems. ）。头架放置手术是侵袭性的，包括手术使用螺钉或固定钉将铝制立体定向头架固定在颅骨上，这有助于提高辐射输送的精度（Head frame placement procedures are invasive and involve surgically securing an aluminum stereotactic head frame to the calvarium using screws or pins, which serves to enhance precision of radiation delivery.）。 我们的经验是独特的，因为我们采取了一种非常规的术后放疗疗程，包括单次分割GK治疗，然后用直线加速器进行多次分割放射外科治疗巩固治疗。GK治疗提供给四个治疗体积，包括整个切除瘤腔和瘤腔边缘三个离散的肿瘤结节。对整个切除瘤腔进行巩固治疗，并勾画出强化肿瘤结节的轮廓。总的来说，大范围的术后野接受了20 Gy的累积剂量，而初始MRI显示的每个放射影像学高危区域接受了34-36 Gy。因此，我们能够向高危区域提供的集中剂量显著高于大多数发表的SRS治疗SFT病例系列中描述的17-20 Gy的平均剂量。我们实现了这一点，同时减少对患者的侵袭性操作负担，因为只需要一次安装立体定向头架治疗。 值得注意的是，我们的经验发生在最近开发的GK Icon和eXtend技术之前，这些技术不需要安装头架，因此允许多次分割治疗方案。GK Icon系统允许在治疗期间基于头架和面罩的固定，而eXtend系统使用真空密封的牙科咬盘和电子探针来保持患者的内割间和分割内的位置( the eXtend™ system uses a vacuum-sealed dental bite-tray and electronic probes to maintain inter and intra-fraction patient positioning)。这些最近开发的GK治疗迭代比我们所描述的治疗技术更有优势，因为它们不需要将处理数据从一个系统转移到另一个系统。此外，这些系统都包含尖端的内部运动管理和交叉重新定位系统，这使得亚毫米的瞄准精度无法通过基于直线加速器的处理实现(each of these systems incorporates cutting edge intrafraction motion management and interfraction repositioning systems, which allow for submillimeter targeting accuracy that cannot be achieved with linear accelerator-based treatment)。 然而，我们所描述的技术比这些系统有一些优点。例如，由于在eXtend系统中使用了基于咬盘的固定，不良的牙列或过敏的呕吐反射可能会成为治疗的障碍。人们还普遍认为，尽管基于面罩和咬盘的系统具有令人印象深刻的精度，但它们仍不如基于框架的刚性固定精确(It is also broadly thought that, despite the impressive precision of mask and bite tray-based systems, they are still not as precise as rigid, frame-based fixation)。此外，大多数拥有GK的机构仍然只能使用基于头架的Perfexion系统，这使得我们的结合技术由于更广泛的可用性而具有临床相关性。 本病例报道受限于随访时间较短，需要对该患者进行进一步的连续成像和随访，以更准确地评估该治疗方法的长期疗效。但是，没有复发，治疗数年后患者的生活质量也很好。鉴于缺乏描述2016年WHO指南中定义的SFT治疗方案的数据，我们也认为我们的经验对文献做出了宝贵贡献。我们希望我们对这种新的放射外科模式的报道可以更好地指导对这种罕见的恶性肿瘤的治疗。 结论 切除术后伽玛刀放射治疗多个治疗体积以靶向放射影像上高危区域，然后使用直线加速器进行多次分割放射外科治疗，可能是一种安全有效的治疗复发II级SFT的方法，且不会显著影响患者的生活质量。 |
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