|
脓毒症(Sepsis)是危重症患者常见的死亡原因。2016年国际 3.0 版脓毒症将其定义为由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍 [1]。脓毒症时全身炎症反应激活凝血系统，形成具有免疫作用的微血管血栓。随着炎症反应和凝血激活的相互影响，凝血紊乱严重者发展为弥散性血管内凝血(disseminated intravascular
coagulation，DIC)[2]。2014 年国际血栓和止血协会(The
International Society of Thrombosis and Hemostasis，ISTH)
将 DIC 分为出血型、器官衰竭型、大出血型及无症状型四种类型 [3]，而脓毒症中常见的是以高凝状态为主的器官衰竭型 DIC[4]，且凝血紊乱早于多器官衰竭 [5]。虽然多种分子标志物被报道具有诊断 DIC 的价值，但尚无一种标志物可以单独诊断 DIC[4]。目前国际上诊断 DIC 存在多个评分系统，但是没有诊断 DIC 的金标准。近年来，有两个研究团队先后发布了新的脓毒症凝血紊乱的诊断标准: 脓毒症诱导凝血病(sepsis-induced coagulopathy, SIC)[6] 和脓毒症相关凝血病(sepsis-associated coagulopathy, SAC)[7]，两者都采用了血小板计数(platelet count，PLT)和国际标准化比值(international normalized ratio，INR)作为评分指标。本文将对目前国际上常用的 DIC 评分系统、SIC 和 SAC 评分系统以及新凝血分子标志物进行概述，希望为早期诊断脓毒症凝血紊乱提供参考。1 日本厚生省标准(the Japanese Ministry
of Health and Welfare，JMHW)1987 年日本厚生省基于回顾性研究颁布了第一个 DIC诊断积分系统 [8]，纳入 PLT、凝血酶原时间(prothrombin
time，PT)、纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物(Fibrin/fibrinogen degradation products，FDP)和纤维蛋白原(fibrinogen，Fbg)。该标准首次采用评分系统，并对 DIC的潜在病因、出血及器官衰竭进行了计分，总分≥ 7 分诊
断为 DIC。有血液系统疾病时出血、PLT 不计分，≥ 4 分可诊断血液病继发 DIC，JMHW 标准尤其适用于诊断血液系统疾病的 DIC，但是对诊断感染所致的 DIC 敏感度较差 [9]。2 国际血栓和止血协会评分系统(The
International Society of Thrombosis
and Hemostasis，ISTH)
2001 年 ISTH[4] 重新定义 DIC 为“不同病因导致局部损害而出现以血管内凝血系统激活为特征的一种获得性综合征，它既可源自微血管体系受损，又可导致微血管体
系的损伤，严重损伤可导致器官功能障碍”，同时建立了非显性 DIC(non-overtDIC)、显性 DIC(overt-DIC)两种评分来反映应激代偿止血系统和应激失代偿止血系统。同JMHW 评分相比，ISTH 更强调实验室指标 [10]，选取了PLT、PT、Fbg 和 D- 二聚体进行积分，总分≥ 5 诊断为显性 DIC。ISTH 标准的界值在反映内源性抗凝物消耗方面具有足够的敏感度 [11]，很好地描述了以凝血激活和内源性
抗凝物消耗为特征的患者状态。国内外的指南均推荐使用ISTH 标准诊断 DIC[12-15]。由于脓毒症早期纤维蛋白原水平可能升高，并且与 IL-6、C 反应蛋白、血沉、降钙素原等炎症标志物水平升高相关 [16-17]，有助于反映疾病严重程度，但多在疾病晚期才出现明显下降，对于早期区分有无 DIC、预测病死率作用不大 [17-20]。而 Mori 等 [21] 的研究表示纤维蛋白原的动态变化可以反应脓毒症病程中的高凝与高纤溶状态，以纤维蛋白原动态变化趋势分析而不是绝对计数计分的 ISTH DIC 评分可更有效预测患者的病死率，同时避免遗漏潜在的危重病例。有些研究建议去除 ISTH 标准中的纤维蛋白原指标 [22-23]。Ding 等 [24] 比较了改良 ISTH 标准(去除纤维蛋白原计分项)与 ISTH 标准在脓毒症患者中的价值，在预测 ICU 病死率方面，两个标准能力相当 ;在诊断显性 DIC 方面，改良 ISTH 标准更敏感，可能有助于早期诊断脓毒症 DIC。ISTH 非显性 DIC 评分没有提供明确的界值，因此研究者越来越关注凝血标志物的诊断价值，如可溶性纤维蛋白单体(soluble fibrin monomer, sFM)、凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin antithrombin complex, TAT)、抗凝血酶(antithrombin, AT)等 [25]。Oh等 [26] 在一项评估脓毒症预后的研究中使用了修改的非显性 DIC 标准，在 ISTH标准中加入 AT 和蛋白酶 C(protein C, PC)指标。结果显示非显性 DIC 患者的数量从 17 例(12.6%)增加到 48 例
(35.6%)。新标准提高了诊断非显性 DIC 的敏感度，但是不提高对死亡的预测能力，因此只推荐作为脓毒症凝血紊乱的早期筛查工具。3 日本急诊医学学会标准(Japanese
Association for Acute Medicine，JAAM)由于 JMHW 标准不适合诊断感染相关的 DIC，2006 年日本急诊医学会提出了 JAAM 标准和改良 JAAM 标准 [22]。JAAM标准包括 PLT、PT、Fbg、FDP 和 SIRS(systemicinflammatory response syndrome) 评分， 总 分 ≥ 5 分 可 诊
断为 DIC; 改良 JAAM 标准舍弃了纤维蛋白原指标，总分≥ 4 分可诊断为 DIC。JAAM 标准的特点是纳入 SIRS 评
分、PLT 减少比例，有研究表明 PLT 的突然减少往往先于
凝血因子的消耗和纤维蛋白的降解，动态监测血小板变化率比绝对计数更有助于早期诊断 DIC[23]。针对脓毒症人群的 DIC 诊断，有些研究者认为 JAAM 标准优于 ISTH 标准 [23,26]。Hayakawa 等 [27] 通过前瞻性研究比较了 JAAM、JMHW、ISTH(non-overtDIC)三个标准在 74 名重症患者
中诊断 DIC 的价值，JAAM 标准和 JMHW 标准、非显性DIC 标准相比分别有 41.4%(24/58)、51.6%(32/62)的患
者能更早诊断 DIC，提示 JAAM 标准诊断 DIC 的敏感度更
好。此外，研究发现与其他标准相比，JAAM 标准预测死亡的敏感度最高(ISTH 50%、JMHW 51%、JAAM 80%)[28]，JAAM 积分与脏器功能损伤密切相关，随着 JAAM 积分增加，脓毒症患者中多器官功能障碍(multiple organ
dysfunction syndrome, MODS)患病率也随之显著增加 [23]。因此，JAAM 被推荐用来早期诊断脓毒症 DIC 以及指导多器官衰竭的早期治疗 [23, 29]。4 中国血栓与止血学会DIC评分系统
(Chinese DIC scoring system，CDSS)中国血栓与止血学会于 2014 年提出 CDSS 评分系统 [30]，并于 2017 年写入我国 DIC 诊断专家共识 [31]，该评分系统不仅纳入了 PLT、D- 二聚体、PT 及 APTT、纤维蛋白原，还纳入了 DIC 相关的基础疾病与临床表现，并强调每日计分动态监测 DIC。相比其他评分系统，CDSS 的特点是在血液病患者中单独计算 DIC 评分，总分≥ 6 分诊断 DIC，其他原因总分≥ 7 分诊断 DIC。关于 CDSS 的回顾性分析发现，在非血液病患者中，以 ISTH 为金标准，CDSS 和 JAAM相比，诊断 DIC 敏感度提高，特异度更好; 以 JAAM 为标准，CDSS 和 ISTH 相比，诊断 DIC 敏感度较高，特异度相似 [30]。2017 年一项纳入 753 例患者的多中心、前瞻性研究 [32] 对 CDSS 评分系统进行了验证，该研究表明在感染组和非感染组中，CDSS 的 DIC 诊断率均高于 JMHW 和ISTH，但低于 JAAM; CDSS 预测死亡的敏感度在感染组
高于 JMHW，在非感染组高于 ISTH。一项纳入 1 076 名患者的多中心、前瞻性研究表明 CDSS 与 ISTH、JMHW 评分系统相比，DIC 诊断一致率接近 80%，28 d 全因病死率最高(36.5%)[33]。因此，CDSS 对脓毒症 DIC 的诊断效果可能介于 JAAM 和 ISTH 之间，判断预后的价值可能优于ISTH。5 脓毒症诱导凝血病的诊断标准(Sepsis-induced coagulopathy, SIC)随着脓毒症 3.0 定义的发布，Iba 等 [6] 于 2017 年提出了脓毒症诱导凝血病(SIC)的诊断标准，这是第一个专门针对脓毒症凝血紊乱设计的评分系统。该标准纳入 INR、PLT和序贯器官衰竭(sequential organ failure assessment，SOFA)评分，总评分≥ 4 分可诊断 SIC ;其中 SOFA 总分为呼吸、循环、肝脏、肾脏四项 SOFA 分数之和，因纳入SOFA 评分是为了确认脓毒症的存在，即使 SOFA 评分大于2 分，SOFA 的得分也仅限于 2 分 [10]。SIC 积分简便且易于临床筛查凝血紊乱。一项评价重组血栓调节蛋白(rsTM)
治疗脓毒症的回顾性研究发现，有 1332 例患者符合 JAAM标准，902 例患者符合 SIC 标准，两种标准对应的病死率分别为 34.7% 和 38.4%，SIC 标准能筛选出更高死亡风险的患者，可能适合筛选抗凝受益患者 [6]。但也有研究认为SIC标准敏感度过高，会导致过度的抗凝治疗[24]。为了进
一步验证 SIC 标准的价值，Helms 等 [34] 在一项纳入 582 例脓毒性休克患者的前瞻性研究中发现，与单独使用 JAAM标准或 ISTH 显性 DIC 标准相比，SIC 与二者结合不能提高诊断 DIC 的敏感度和特异度。另一项回顾性研究 [35] 发现，在脓毒症休克需要使用血管升压药的患者中，SIC 评分可能有助于诊断致死性凝血障碍。ISTH 标准和 SIC 的组合可以克服 ISTH 标准的低敏感度和补偿 SIC 的低特异度 [36]。因此，Iba 等建议对脓毒症患者使用两步法序贯诊断，第一步根据SIC评分进行DIC筛查; 若患者符合SIC标准，第二步计算显性 DIC 评分，这样逻辑上能够在不遗漏 DIC 患者的情况下及早启动治疗 [13,36-37]。
6 脓毒症相关凝血病的诊断标准(Sepsis-
associated coagulopathy, SAC)脓毒症相关凝血病(SAC)代表与严重感染相关的凝血功能紊乱 [38]。Patrick 等 [7] 在一项回顾性研究中评估了 SAC 预测住院死亡风险的价值，SAC 评分纳入 PLT 以
及 PT-INR 两个指标，根据 INR 和 PLT 将脓毒症患者分为四个等级 :轻度、中度、重度 SAC 和无 SAC。轻度 SAC定义为 INR ≥ 1.2 且 <1.4 加上血小板计数≤ 150,000/μL但 >100 000/μL; 中度 SAC 定义为 INR ≥ 1.4 但 <1.6 或血
小板计数≤ 100,000/μL 但 >80 000/μL; 重度 SAC 定义为INR ≥ 1.6，血小板计数≤ 80 000/μL。研究结果 [7, 39] 表明SAC 和脓毒症患者死亡风险密切相关，预测住院死亡风险
的优势比(OR)在 1.33 到 2.14 之间 [7]。Umemura 等 [40] 提
出凝血障碍和疾病严重程度是脓毒症选择抗凝目标人群的关键因素。Lyons 等 [7] 提出中度和重度 SAC 患者可能是潜在的脓毒症抗凝获益人群。为了进一步验证 SAC 的价值，Yamakawa 等 [41] 进行了一项纳入 1 892 例脓毒症患者的验
证研究，结果发现 SAC 和 ISTH 显性 DIC 标准的 DIC 诊断
率仅为 SIC 与 JAAM 标准的一半，因此 SAC 和 ISTH 标准很可能会遗漏一些脓毒症抗凝受益患者，并不适合指导脓毒症凝血紊乱的抗凝治疗。
随着对脓毒症凝血紊乱机制的认识加深，代表内皮损伤和凝血紊乱特征的分子标志物逐渐用来协助早期诊断脓毒症 DIC: 凝血酶-凝血酶原复合物(TAT)在脓毒症早
期明显升高，可以反映凝血激活状态 [42];可溶性血栓调节蛋白(soluble thrombomodulin, sTM) 在内皮细胞损伤时释放入血，削弱了内皮和蛋白 C 的抗凝功能，是脓毒症凝血紊乱的特征表现 [43] ;组织纤溶酶原激活物 - 纤溶酶原激活物抑制剂-复合物(tissue plasminogen activator-inhibitor
complex, t-PAIC)水平升高反映了纤溶抑制，与微血管纤维蛋白沉积密切相关，是脓毒症凝血紊乱的典型特征 [44] ;
α2 纤溶酶抑制物-纤溶酶复合物(α2-plasmininhibitor-plasmin
complex, PIC)反映了纤溶酶水平，在不同的基础疾病中作用有所不同 [45]。sTM 和 t-PAIC 与脓毒症患者不良预后相关，sTM 有助于 DIC 的早期预测 [46]。相比单独使用分子标志物，联合使用分子标志物对判断预后和诊断 DIC 的价值更高 [47-49]，
有利于综合判断脓毒症患者的凝血激活状态、纤溶状态以及内皮损伤程度，以及重症患者的预后情况 [15]。研究 [47] 表明脓毒症 DIC 患者的血浆 TAT、t-PAIC 和 sTM 水平显著升高，在存活者和死亡者之间有显著性差异(P<0.001);TAT、t-PAIC、sTM 和 ISTH-DIC 诊断预测 28 d 死亡风险的 AUC 值 分 别 为 0.646、0.755、0.783 和 0.658(P<0.05)，结合分子标志物和 DIC 诊断预测 28 d 死亡风险的 AUC 值可达0.820(0.773~0.866，P<0.0001)。但 抗 凝 治 疗 可 能
对 TAT 测定产生影响，以致初期即接受抗凝治疗的脓毒
症 DIC 与非 DIC 患者中 TAT 水平差异无统计学意义 [48-49]。Umemura 等 [50] 以 JAAM 标准为基础，增加了蛋白 C 活性和纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor
-1, PAI-1)两项指标，该标准总分≥ 9 分诊断 DIC。相比JAAM 和 ISTH 标准，修订的 JAAM 评分诊断 DIC 的敏感
度(84.6%)和特异度(80.3%)更好。也有研究表明脓毒症患者入院时 TAT 和 PAI-1 显著升高、蛋白 C 活性降低，三者结合可以显著提高对显性 DIC 的辨别能力(AUROC
0.95)，被认为是区分有无显性 DIC 患者的最佳组合 [42]。但是，上述指标测量成本高，需要专门的实验室，目前尚未在临床中广泛应用。8 韩国血栓与止血学会标准(Korean Society
of Thrombosis and Hemostasis, KSTH)2007 年韩国血栓与止血学会颁布了 DIC 诊断标准，纳入 PLT、PT/APTT、Fbg 和 D- 二聚体，总分≥ 3 分可诊断为 DIC。有研究 [51] 报道在 131 例患者中，KSTH 标准与ISTH 相比，诊断 DIC 的一致性为 84.7%。KSTH 评分在预测严重创伤的 24 h 死亡风险和大量输血方面比 ISTH 评分更有效，且 KSTH 评分更重视纤维蛋白原水平 [52]。为了使ISTH 和 KSTH 标准达到良好的诊断一致性，研究 [51] 建议ISTH 标准中的血浆纤维蛋白原临界值应从 100 mg/dL 改为150 mg/dL，低于 100 mg/dL 应得 2 分。Ha 等 [53] 将 KSTH与 ISTH、JMHW、JAAM、改良 JAAM 标准进行比较，结果显示根据 JAAM 和改良 JAAM 标准确诊 DIC 的例数比根据 KSTH 和 ISTH 标准多 1.5 倍，KSTH 和 JMHW 标准在预测死亡风险方面优于 ISTH、JAAM、改良 JAAM 标准。总体来说，KSTH 标准与预后的相关性尚可，但诊断 DIC的敏感度不高，在感染患者中没有充分验证。所以，没有得到韩国以外更多指南的推荐 [54]。
9日本血栓和止血学会标准(Japanese Society on Thrombosis and Hemostasis，JSTH)考虑到 DIC 的病因多样，可能需要能区分不同基础疾病的 DIC 诊断标准。目前的诊断标准各有缺陷，ISTH 标准的敏感度太低，JMHW 标准对感染患者的敏感度太低，JAAM 标准不适用于所有病因。因此，日本血栓和止血学
会于 2016 年提出新的 DIC 诊断标准 [9]，将 DIC 分为“造血功能障碍型 DIC”、“感染型 DIC”和“基础型 DIC”，纳入以下指标作为基础型 DIC 的诊断标准: PLT、FDP、Fbg、PT 比值、AT 和凝血激活相关分子标志物，后者可选择 TAT、可溶性纤维蛋白或凝血酶原片段。在造血障碍型DIC 的诊断标准中剔除了 PLT，在感染型 DIC 的诊断标准中剔除了纤维蛋白原评分。基础型和感染型 DIC 的诊断界值为评分≥ 6 分，造血障碍型 DIC 的诊断界值为评分≥ 4分; 如果出现肝功能衰竭，所有类型的评分总分扣除3分。在随后的验证研究中，感染型 DIC 的诊断分值由 6 分修改为 5 分 [55]。一项在 193 名接受 TM-α 治疗的感染相关DIC患者中的回顾性研究显示，抗凝治疗结束时患者 JSTH 标准得分越高，患者病死率也越高，JSTH 可能作为识别终止抗凝时机的评分标准 [56]。由于 JSTH 评分复杂，2017 年Iba 等 [57] 提出了简化 JSTH 评分，仅纳入 PLT、FDP、PT比值和 AT 四项指标，总分≥ 4 分诊断 DIC。与 JSTH 标准
相比，简化 JSTH 标准预测脓毒症患者 28 d 死亡风险的敏感度(80.3% vs. 77.7%)和特异度(34.3% vs. 34.4%)没有降低，因此简化 JSTH 标准可用于脓毒症 DIC 的早期诊断[58]。简化 JSTH 评分实验室指标少且易于获得，增加了其临床的适用性。但是，JSTH 标准及简化标准在脓毒症 DIC患者中的应用价值仍有待更多前瞻性研究验证。
10 Covid-19相关凝血病(Covid-19
associated coagulopathy，CAC)
Covid-19 患者主要受损器官在肺部，且为新型冠状病毒引起的病毒感染，凝血紊乱表现与脓毒症感染所致并不完全相同，但凝血障碍仍然是新冠肺炎患者预后不良的主要因素之一。在一项 183 例回顾性研究中，死亡患者中有71.4% 发生了 DIC，存活者中有 0.6% 发生 DIC[19]。Zheng等 [59] 对 200 例新冠肺炎患者凝血指标进行分析，结果显示疾病早期 PT、APTT 延长并不明显，PLT 降低也较少，表现为 D 二聚体、纤维蛋白原的升高，预示发生静脉血栓栓塞、肺栓塞的风险较高，以及不良的结局 [59-60] ;该研究还表示病死率随着 SIC 和 DIC 评分的增加而增加，且当 SIC评分 >4 和 CDSS 评分 >5 时可用于预测病死率 [59]。而唐宁等 [61] 的研究显示 SIC 评分为≥ 4 或 D- 二聚体 >3.0 ug/mL的患者接受抗凝治疗后 28 d 的病死率低于未接受抗凝治疗的患者 (40% vs. 64%，P = 0.029;32.8% vs. 52.4%, P = 0.017)。Kapoor 等 [62] 也比较了 DIC、SIC 评分与新冠肺炎的关系，结果显示较高的 DIC 评分、SIC 评分和 D- 二聚体数值与重症新冠肺炎、住院病死率相关。新冠肺炎凝血变化机制尚不明确，国内外相关研究结果也不完全一致，目前常用的DIC 诊断标准是否能较好地反映新冠肺炎患者凝血紊乱变化、预测预后仍需进一步研究明确。
脓毒症凝血病是一种严重的脓毒症并发症，早期识别脓毒症 DIC 并及时干预十分重要。传统凝血指标不能反映脓毒症凝血紊乱全貌，而与凝血分子标志物结合可能更有助于疾病的识别和诊断。常用的诊断标准 JAAM、ISTH、JMWH、CDSS 各有特点和适用场景，新的标准 SIC 和SAC 非常便捷，JSTH 标准结合了凝血分子标志物。尽管脓毒症凝血病的最佳诊断标准尚无定论，但是笔者认为结合凝血分子标志物的工具可能是解决问题的最终途径。
|
