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众所周知，锻炼身体好处多，可以帮助我们预防肥胖引发的大大小小的疾病；相比之下，缺乏运动坏处多，会增加肥胖、代谢性疾病和全因死亡风险。因此，运动对代谢益处的关键在于避免肥胖。虽然此前大规模多组学研究中，科学家们已经绘制了受生理活动调节的生物分子图谱，但这些分子变化和生理结果之间的功能关系仍难以捉摸。近日，发表在《Nature》上的一项新研究中，来自斯坦福大学和贝勒医学院领导的研究团队发现由高强度运动诱导的一种分子会进入大脑以扼制食欲。该团队称其为“抗饥饿”分子，该分子可能是启动代谢性疾病患者减肥过程的关键。这一发现为探索模拟该分子作用以治疗肥胖的新药开辟了新的途径。这种名为Lac-Phe的“抗饥饿”分子是一种信号代谢物。它是人体内天然存在的两种化合物的混合物：乳酸和苯丙氨酸。当你运动后大汗淋漓，感觉自己的胃都小了一圈儿，就是拜Lac-Phe所赐。这种作用不仅存在于人体，小鼠和赛马在高强度运动后也会产生该分子。这意味着，Lac-Phe的影响可能渗透到整个动物界。 研究通讯作者、斯坦福大学医学院病理学系助理教授Jonathan Long博士说：“我们都知道运动是有益的。它有利于控制体重和血糖。但我们想看看是否可以从分子和通路角度去剖析运动的这种作用。”运动后，身体都发生了哪些分子变化？这是该团队最近开始的研究课题。在研究过程中，他们转向了代谢组学领域，该领域涉及各种与代谢变化有关的分子，特别是在运动期间。多年来，数千种代谢相关分子已被科学家们发现，但可能还有更多种尚未被识别。Long说：“它们确实存在，我们可以通过质谱仪检测到它们。”为了以全局无偏的方式检测运动诱导的循环代谢物，研究人员让小鼠在跑步机上跑到精疲力尽后对它们的血浆进行了靶向和非靶向代谢组学研究。靶向代谢组学分析检测到几种代谢物的增加，包括乳酸、富马酸和琥珀酸，这些代谢物此前被认为是由身体活动调节。接下来，通过非靶向代谢组学发现，运动对代谢产物的诱导作用最为显著，该代谢物的质荷比（m/z）为236.0928。进一步研究显示，运动刺激了这种名为N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）的分子产生，这是一种通过血液传播的信号代谢物，可以抑制进食和肥胖。随后，研究人员又对赛前和赛后采集的纯种赛马的血浆进行了靶向和非靶向代谢组学研究，同样是Lac-Phe分子被非靶向代谢组学检测为运动诱导的代谢物中变化最为显著的。
事实上，Lac-Phe是整个数据集中最值得关注的三种分子之一。Long的同事、斯坦福大学遗传学教授Michael Snyder团队最近刚刚破译了该分子的化学式，阐明它是乳酸和苯丙氨酸的组合。这样看来，Lac-Phe可以抑制小鼠的饥饿感，也可能包括赛马和人类；但它是如何发挥作用的呢？乳酸是一种在运动之后使你产生灼热感的分子，当我们运动时，乳酸分子会在体内积累，在达到峰值时，会触发乳酸和苯丙氨酸的结合。研究结果表明，乳酸和苯丙氨酸的结合是由一种名为CNDP2的蛋白质催化的，该蛋白质在在多种细胞类型中广泛表达，包括巨噬细胞和单核细胞，以及其他免疫细胞和上皮细胞。
这意味着，当我们运动时，许多不同类型的细胞都会感知到乳酸，然后CNDP2帮助生成Lac-Phe分子。实验发现，缺乏CNDP2的小鼠在运动后无法产生Lac-Phe，这些小鼠比CNDP2活性正常的小鼠吃得更多，脂肪堆积也更多。Long说：“我们估计，Lac-Phe通路在运动的抗肥胖能力中起到了25%的作用。”该团队在随后的实验中还发现，当给肥胖小鼠注射Lac-Phe后饥饿感降低，并减少了高热量食物的摄入，而且，它们的食物量摄入被抑制了30%左右，这将直接导致体重减轻和脂肪减少，并提升了葡萄糖耐量的改善，从而有助于逆转糖尿病病情。
所有这些证据表明Lac-Phe能进入大脑以抑制食欲，进而阻止肥胖并改善代谢健康。不过，Long提醒说，这一发现虽然令人兴奋，但它只是一系列新研究的开始。未来将进一步深入探索lac-phe抑制饥饿信号的确切机制。这也意味着要关注大脑中的哪些受体是lac-Phe的靶点。因此，Lac-Phe相关药物还不能马上被搬上药店货架。论文链接： https://www./articles/s41586-022-04828-5
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