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安政元年四月六日，京都御所的筑地内起火，大火很快从皇宫蔓延到街町上。当时家定正在外访，闻听消息后连忙令高家今川骏河守于四月十日上京，十五日时又派遣由良贞时上贡黄金五十枚、三十套衣服及屏风，赠送嫔妃白银百枚、绉绸二十卷、屏風二十套，赠送女官众白银六百五十枚。同时，任命阿部正弘为作事总奉行着手天皇内宫重建；随后又在年末时向宫中上贡了一万两慰问金。为了褒奖以上的功绩，朝廷特意下内旨擢升官位，不过家定以无此先例为由谢辞了。安政元年五月十八日，家定视察了品川的炮台，六月二十七日时在城内的竹桥门参观水户藩赠献的大炮以及美国送来的蒸汽车。接着又在深川附近亲临现场观看火炮击舰演习及麾下家臣的武艺演练以鼓舞士气。安政二年，家定在城中的吹上苑观看谱代大名及麾下家臣的马术并在驹场举行驱鸟节的狩猎仪式。并时常观摩在品川台场上的响炮发射、江川流炮术演练。通过行军和马会进行阅兵、奖励武艺。当然，这些振奋士气的活动都是由幕阁的首脑们一手安排的，将军只不过是露个脸走走过场而已。安政二年（一八五五）六月九日，家定为了观看停留在三田萨摩藩邸前的炮舰升平丸号，亲自前往滨御殿。后来萨摩藩主岛津齐彬将该舰献与幕府（前往长崎海军传习所的胜海舟以及矢田堀景藏等人也都乘坐过此舰）家定则将自己佩戴的大刀和小刀送给了齐彬，以示对献纳炮舰的谢意。安政二年八月十五日，家定召见了水户藩的会泽安、津藩的斋藤正谦、会津藩的黑河内高定、高崎藩的市川一学等众藩士、褒赏笃学。九月十五日津山藩医师箕作阮甫也因笃学之故受到嘉奖。家定自己也经常在城众的黑书院听取儒学者及幕臣的演讲。（虽然十四岁就已经四书毕业，但是实际上家定对文治方面并没有多大的兴趣）虽然在安政四年（一八五七）十一月二十一日家定曾参拜汤岛的大成殿，但也只不过是因为恰逢五代将军纲吉的一百五十年祭祀才去的。家定建立武家设施以及洋学研究所，致力于对外政策，其实背后还是幕阁首脑在一手主管。嘉永六年（一八五三）九月十五日，幕府解除了建造大船的禁令（“只今之時勢大船御用の儀に付、自今諸大名共大船製造致し候儀御免成され候間、作事方並びに船数共委細相伺い差図を得べきの旨仰出され候”），以缓充实海防的燃眉之急。安政三年二月十九日家定又从荷兰购进盖贝尔火枪分发给老中、若年寄以下的官员，急切地投入到防卫当中。之前的安政二年十二月，家定还在江户城内外创建了铁炮洲、越中岛等讲武场。同年三月一日，下曾根金三郎、江川太郎左卫门、胜海舟等人的被聘用为讲武所炮术教头，三十四名幕臣被任命为剑术、枪术教头，同时还开设了新的讲武所。同年四月十三日，举行了开所仪式。当天，家定率领老中以下等诸多官员出席以资督励。此后还曾数度前往讲武所阅兵以及观看实地操作。安政四年（一八五七）四月十一日，江户筑地的讲武所内开设了军舰教授所，作为幕臣诸藩藩士的训练场。另外，肥前的饱浦（西彼杵郡浦上村）设立了制铁所，将洋学所改称为蕃书调所，由御用掛大久保忠宽统辖、开展研究。实施了一系列由新构想带来的新政策。 
根据日美和亲条约（神奈川条约）、哈里斯被任命为驻日总领事，于安政三年七月二十一日来到下田。当时的下田受到安政元年十一月四日发生的地震与海啸的影响，尚未从严重的灾害当中恢复过来，哈里斯不顾下田奉行劝阻，强行登陆正在重建中的下田街町，并进入到被设为领事馆的柿崎玉泉寺，悬挂起星条旗。哈里斯的使命不光是完成总领事的任务，还在于在和亲条约上更进一步，缔结通商条约、开辟日本为美国的新市场、实现日本的完全开国。然而，幕府试图通过下田奉行采取诓骗政策，期望能拖延到哈里斯撤离。安政三年（一八五六）九月二十七日，哈里斯以递交美国总统交涉文书为由，向幕府申请从陆路前往江户。经过哈里斯再三要求之后，家定最终于安政四年五月二十日，向下田奉行井上清直、中村时万下发了委任外国交涉的朱印状。就这样，五月二十六日，长崎开港，日美双方缔结了与下田、箱馆居住权、外货交换、治外法权、领事履行权等相关的下田协约九条。虽然这个协约在和亲条约上前进了一步，但是与本来的目的相去甚远，于是哈里斯在下田协约的基础上又和幕府交涉在江户方面缔结通商条约。八月十四日，幕府同意哈里斯进入江户，并出旨布告。对此聚集在大廊下的谱代大名们纷纷表示反对，大坂城代土屋寅直也惶恐地进言不能大坂开港。但是强硬的哈里斯根本就不理睬这些反对之声，于十月十四日开进江户、进入宿所的蕃书调所。翌十五日，家定召见并奖赏了福山藩的藩医伊泽磐安。同日，还将大目付御留守居次席土岐赖旨派遣到哈里斯的旅馆。哈里斯的日记中记载道：“此人说将军家定知道我从千里之外来日后，特意派他来来问候我，同时还希望我收下些许陛下送来的礼物----砂糖、米粉、水果、胡桃等东西制作而成的日本糕点。”嘉永明治年间录（幕末外国关系文书之十八所收录）记载为：檜重（箱）一組（四重物一组，长一尺五寸，横一尺三寸，付外檜台、真田打绳）、干点心（若菜糖、翁草、玉花香、红太平糖、三轮之里芋）、干点心（大和锦、花泽泻、庭砂香、千代衣）、蒸点心（红西洋蛋糕卷、求肥饴、红茶巾饼）、蒸点心（难波目羹、唐馒头）大久保主水地、御次糕点师、宇津宫内医制之、代金六拾五两当时的六十五两金子是一笔很大的花销，虽说是家定的主意，但是从中可以窥探得出当时的德川幕府是多么的狼狈。幕府于十月十六日通告二十一日为将军家定的接见日。十八日，哈里斯拜访了老中堀田正睦，在其日记中记述道：少时的对话之后，我将谒见之日的问候词副本递给他，宰相中途与接待我的委员们一同退席、叫人拿副本去翻译，只留下我与信浓守。（中略）半个小时之后，宰相回到了自己的席位，并说他对这个副本的问候辞令很满意。同时还将将军的答辞也递给了我。很明显日本将军将完全照读阁老所写的内容。
十月二十一日的谒见日，哈里斯向家定递交了美国总统皮尔斯亲笔信。下面是哈里斯日记里的内容：终于被告知谒见的时刻到了，我从那些像雕像一样静坐着的、可怜的大名们的身旁走过。接着，来到了他们的前排并向右边前行。信浓守在那里叩拜，我站在他的后面，休斯肯则在我身后恭候着。等到看见许可的手势之后，信浓守开始双手紧贴、膝行向前与我进入到谒见室。这时，一名侍从高声喊道“美利坚使节！”。我在距离入口处六尺左右的地方停了一下、低头行礼，走到室中央的时候又行了一次礼，接着在备中守的对面停了下来。备中守与其他五位老中以及将军的三个兄弟向我叩首行礼之后就一直面对着我。数秒之后，我向将军陈述了见面的问候词：“陛下，在呈交合众国大总统国书之际，请容许我转达总统阁下对陛下的健康与幸福以及陛下领土的繁荣的衷心祝福。对于此行被任命为合众国全权大使来到陛下的宫廷，本人感到无上的光荣。同时也诚挚祝愿两国伴随着永存的友谊之带，更为亲密。为了达成这一幸福的目的，我一定不断的努力。”说到这里，我便低下了头。经过短暂的沉默之后，将军将头搭在自己的左肩，开始使劲地向后甩，同时还跺起右脚来。三、四次过后，他用响亮而欢快的声音说了以下的话：“对于远国使节送来的书信，我很满意。同时，也对使节的致词很满意。希望两国的交往永久的继续下去。”这时，在谒见室入口处站立的休斯肯鞠躬三次、向前呈递总统的亲笔信，外国事务相则起身走到我身旁。我拿开了盖住箱子绢布帛纱、取出包裹好的信件，并将文书展示给外国事务相；然后我再将箱子关好，盖上绢帛，将其交到外国事务相的手中。他双手托着箱子，然后小心地放到上席一个精美的漆涂台架上。等到他归座之后，我面向将军，将军则客气地向我点头示意。随后，我便低头行礼、退下，至此谒见仪式结束。谒见完之后，哈里斯退回等候室。接着，堀田备中守代表阁老会议，对哈里斯的谒见之行发表祝辞，并交付了大君（将军）的赠品。《幕府沙汰书》中记载到：送使节时服十五（白羽二重二、段染二、红白浅黄散八、白纶子一、红白纱令绫二）。送通弁官被下物、纱绫红白五反）哈利斯向将军赠送了以下物品：香槟十二夸脱、香槟二十四捆、雪利酒十二坛、各种利久酒十二坛、华饰无影灯一、华饰切子硝子圆伞三、特制火筒等。华饰切子硝子酒坛二、望远镜一、无液晴雨计一、博物书刊二册、图版千点、布喇马专利锁五。大君坐在离地板两尺高的席位上的椅子，他的面前是从天井挂下的垂帘，放下来可以垂到地板上。当时帘子放得不是很好，帘子卷起的部分正好挡住了额头以上的地方，所以我无法看清大君的冠物。后来打听才知道，原来是日本人没有斟酌到我的身高，所以产生了这个误算。如果我的眼睛再低三寸的话就可以完全的看清楚了吧。大君的衣服是用绢布制成的，上面施与少许金刺绣。然而，并非是想象中的王家的气派与豪华；刀上也没有镶嵌钻石、宝石和精美的黄金装饰。相比之下，我当天穿着的衣服反而更加贵重。根据日本人告诉我的，大君的冠物是由黑漆涂成的帽子，犹如倒钟一般的形状。大君衣服的式样与他的朝臣不同，看上去有点像宽松的法服，但是衣裙的长度却比较合适。其材料与奢华的贝拿勒斯“印度锦缎”相比显得粗糙多了。据《外交纪事本末底本所引诹访氏杂记》中的记录，当时家定的服装是：御立乌帽子（紫御纽掛）、御小直衣（唐绮御地青、白桂襷葵）、御衣（花柴色葵立涌）、御单（红菱）、御下袴（红）、御差贯（薄色纬白藤之丸）、御中啓。与哈里斯的衣着相比要逊色很多。十月二十六日，哈里斯拜访了老中堀田正睦陈述了贸易的重要性，但是幕府始终对谈判开始的时间踌躇不决，哈里斯于是终止了原来约定好的对大成殿、学问所的参观来为难幕府。十一月二十七日，发生了水户藩堀江芳之助等三人企图刺杀哈里斯的事件，形势岌岌可危。十二月二日，堀田正睦宣告许可通商贸易以及公使驻留江户。并从十一日开始，在蕃书调所商讨条约改订方面的交涉。安政五年（一八五八）一月，堀田正睦为了请求签署条约的敕许前往京都。四月二十一日，空手而归的堀田与堪定奉行川路圣谟拜谒家定进言天皇旨意。两天之后彦根藩主井伊直弼成为大老。四月二十五日，幕府将敕书展出，并听取了诸大名的意见。在延期签署的交涉期间，井伊直弼制定了老中的事务分掌，建立了新的体制。六月十九日，双方在神奈川签订了《日美修好通商条约》以及贸易章程。此事引起了日本国内巨大的震动，诸多问题也一直遗留到后面的家茂时代。
在这种不安定的局势中，家定自己却过着平淡的生活。唯一比较特别的就是派遣老中内藤信亲前往赠送德川齐昭黄金百枚时服三十套以示对旭日丸建造的慰劳，在江户的小松川筋举行狩猎、前往深川的越中岛调练场参观炮术演习之类的事情。就像先前哈里斯里描述的那样，家定平常会不时的抽搐、跺脚，说的话也只有身边的人才能听得懂；由于先天不足，也没有能力生育后代。但是在哈里斯来航的安政三年十二月十八日，家定还是与岛津齐彬的养女敬子举行了人生的第三次婚礼。这次婚姻并非是为了让将军家定获得后嗣，而是阿部正弘、岛津齐彬加上松平庆永、德川齐昭等众人合力安排敬子成为将军夫人、对大奥施加影响，然后使一桥庆喜成为将军子嗣的一场政治婚姻。敬子，也就是笃姬是岛津旁族岛津忠刚中之女，齐彬将其收为养女；在幕府的安排下又过继给右大臣近卫忠熙做养女，最后成为了家定夫人。七月十七日近卫忠熙再次从朝廷那里获得了结婚的许可。十一月十五日，幕府公告将军结婚日期，交待诸大名登城献礼。同时，家定派遣阿部正弘赠送彩礼。十二月二十一日，家定召集溜间诘以下的谱代大名及嫡子、平民以上的江户居民到城中参加能乐以及庆婚宴等活动。翌年二月，家定派遣从臣前往伊势神宫、日光东照宫、山王社通报婚礼。婚庆仪式全部结束之后，这场围绕将军继嗣较力的婚姻便逐渐蔓延到政治问题上，敬子这位颇有主见的将军夫人在后来也一直发挥了很大的影响力。结婚一年半后的安政五年七月三日，家定因为脚气病发作而病危。当日，包括佐贺藩医师伊东玄朴在内的各藩医师轮番入奥诊查，终因病势无法好转，于七月六日驾崩，时年三十五岁。（也有传闻说是当时的奥医师岡櫟仙院与德川齐昭合谋毒害了家定）八月十八日，家定葬于上野宽永寺，二十一日时被追封为正一位太政大臣、院号温恭院。幕府一直到八月七日都秘不发丧，后由井伊大老决定家定继嗣。对此表示反对的德川庆恕（庆胜）、松平庆永等人被罚谨慎，安政大狱揭幕，日本也进入到了将军家茂、井伊直弼时代。
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