神经-免疫-内分泌相互作用论文三则

群主最近常说的一句话是: 西医西学理工科出身，不懂神经免疫内分泌，不足以论断中医，因为你压根就对中医一无所知。

当年群主混生物群的时候，看完这几篇论文直接就燃了，果断去哔哩哔哩把倪海厦的《人纪》针灸看完。

​

人纪扫码看

至于阿斯群、干预群、椰菜群那些连炎症和胆碱能抗炎通路都不懂的ABA粉和ABA黑，连基本方向都搞错，更是差的不可以道里计。

而那些给中医打标签“传统医学”和四体液质相提并论的，把西医打标签是“现代医学”标榜科学的科学教信徒，建议回去复习一下《申辩篇》，看看雅典最聪明的人是怎么对待未知的。

今天第一篇综述，详细介绍了针刺和电针的神经-免疫调节和神经-内分泌调节研究进展。首先介绍了神经调节在针刺临床中的意义。神经刺激在治疗关节炎、结肠炎、糖尿病、肥胖、出血、胰腺炎、四肢瘫痪、感染性疾病（如内毒素血症、感染性休克和严重败血症）中具有重要作用。研究表明用电针刺激可以控制炎症和预防器官损伤，针灸可以改善术后恢复，骨关节炎，偏头痛，关节痛，中风，创伤后应激障碍和药物成瘾。美国国立卫生研究院估计，针灸(2017年)已被超过一千五百万美国人使用，电针的使用现在得到了美国疼痛学会、国家补充与替代医学中心、美国国立卫生研究院和世卫组织的支持。

下面文章介绍了针刺与电针感觉神经传入的途径。研究表明针刺ST36(足三里)可以通过机械刺激结缔组织激活坐骨神经诱发镇痛作用，也可以以通过破坏胶原酶穴位的结缔组织达到这种效应。而且，针刺的旋转和表面粗糙度可以增加对结缔组织的机械刺激，从而可以增强针刺的效果。另外，针刺通过肌动球蛋白细胞骨架的机械张力诱导成纤维细胞的机械刺激。这可能与激活SAPK）/ Jun信号通路有关，SAPK和JNK通路可以激活哺乳动物的免疫和内皮细胞，产生TNF和IL-6等炎症因子，引起抗伤害感受。针灸可以诱导肥大细胞释放炎性细胞因子如TNF和IL-6，这些细胞因子可以激活T淋巴细胞产生阿片类药物，从而激活感觉神经的阿片受体，从而防止伤害。另外，有研究表明针刺的镇痛作用可能与胞外腺苷有关，腺苷1受体（A1R）抑制腺苷酸环化酶，激活钾通道，阻断瞬时钙通道，从而抑制神经元感觉神经活性发挥镇痛作用。

神经的传出途径是这篇文章重点讲述的内容，包括HPA轴、交感神经系统、副交感神经系统，下面小编将以图片的方式对这三种方式进行讲解。

 

 Fig1 

HPA轴（A）电针GB30诱导坐骨感觉传入信号（SAS），激活室旁核（PVN），促进分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。CRH激活垂体腺的前叶释放促肾上腺皮质激素（ACTH）进入血流。 ACTH激活肾上腺的束状带（Fasc），产生糖皮质激素，引起PVN和脑下垂体的负反馈。（B）在细胞水平，未激活的糖皮质激素受体（GR）存在于具有多种蛋白的胞质复合物中（HSP70、HSP90和FKBP52）。糖皮质激素扩散到细胞中并从未激活复合物释放GR受体。 GR受体可激活抗炎细胞因子如IL-4和IL-10。并与AP-1和NF-κB等转录因子结合，从而抑制促炎因子的释放。

Fig2 

交感神经系统（SNS）。(A)在哺乳动物中，神经元的刺激集中在激活感觉传入信号(SAS)，激活孤束核(NTS)。NTS直接或间接激活延髓头端腹外侧部(RVLM)，RVLM是交感神经系统(SNS)的主要调节系统。SNS穿过脊髓，在特定神经节激活后，通过节后神经支配肺、心、肾和胃肠道(GI)等大部分脏器。神经节后神经元支配可诱导神经源性去甲肾上腺素(NE)的产生。脾去甲肾上腺素通过激活T调节性淋巴细胞β-2肾上腺素能受体(β-2AR)抑制巨噬细胞炎性细胞因子的产生。SNS还可以通过释放肾上腺髓质(AM)中的乙酰胆碱(ACh)的节前神经支配激活嗜铬细胞，从而诱导全身性的儿茶酚胺(儿茶酚胺)的产生。(B)在细胞水平上，受体分为三大类。α1肾上腺素受体(α1AR)信号通过Gq激活磷脂酶C水解磷脂酰肌醇4，5二磷酸(PIP2)生成甘油二酰(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)。IP3和DAG均激活蛋白激酶C使I-κB激酶(IKK)磷酸化，并诱导磷酸化p-IκB。α-2受体(α-2AR)和多巴胺D2样受体与Gi蛋白偶联，从而抑制腺苷酸环化酶(AC)和cAMP的形成。β肾上腺素能受体(βAR)和多巴胺能D1样受体与Gs蛋白偶联，激活AC诱导cAMP，激活PKA和CREB，该通路的抗炎作用依赖于CREB对NF-κB通路的抑制作用。

Fig3 

副交感神经系统。(A)在哺乳动物中，感觉传入信号(SAS)激活NTS，后者调节迷走神经背侧运动核(DMN)。迷走神经(VN)是支配心脏、肺、肝脏、肾上腺和胃肠道(GI)的主要副交感神经。迷走神经通过腹腔神经节(CG)α7nAChRs激活交感肾上腺素能脾神经(SN)，抑制炎性细胞因子的产生。脾神经去甲肾上腺素激活T调节性淋巴细胞，抑制脾巨噬细胞产生细胞因子。此外，迷走神经传出纤维诱导肾上腺髓质(AM)释放儿茶酚胺。(B)在细胞水平上，α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChRs)的选择性激动剂胆碱(CHO)抑制脂多糖诱导的STAT3酪氨酸磷酸化(P-STAT3)，阻止STAT3转录激活IL-6。LPS还诱导I-κB磷酸化，导致NF-κB释放，NF-STAT3与酪氨酸非磷酸化STAT3(Yu-STAT3)相互作用，产生相互调节。α7nAChR还能诱导非编码微RNA(MiR124)的产生，从而抑制STAT3和肿瘤坏死因子转换酶(TACE)mRNA的翻译。

                                                

Fig4 

哺乳动物自主神经系统功能组织模型。交感神经系统(Symp)和副交感神经系统(Parasym)被描述为具有相反信号以维持生理稳态的“拮抗”系统。一个典型的例子是压力感受器反射，交感和副交感神经系统分别分泌去甲肾上腺素(NE)或乙酰胆碱(ACh)来增加和降低心率和血压。虽然乙酰胆碱能产生血管扩张作用，但没有证据表明血管内有副交感神经支配。最近关于电针的研究揭示了神经系统“会聚”功能组织的第二种模式。在该模型中，交感神经和迷走神经汇聚在肾上腺髓质释放乙酰胆碱(ACh)，激活嗜铬细胞分泌儿茶酚胺。第三种组织模式是激活交感脾神经(SN)的副交感迷走神经(VN)之间的“顺序”连接。副交感迷走神经(VN)通过激活腹腔神经节(CG)交感脾神经(SN)抑制脾巨噬细胞(Mac)产生TNF。脾神经释放去甲肾上腺素(NE)，通过β-2肾上腺素受体(β-2AR)激活T胆碱能(TCHO)淋巴细胞。

小结

神经电刺激是现代医学中一个很有前途的新兴领域，在疾病过程中控制器官功能和重建生理稳态是一个很有前途的研究领域。最近的多项研究表明，在多种疾病中，神经刺激对控制炎症和改善器官功能有潜力；从关节炎和结肠炎到糖尿病和脓毒症，神经刺激具有潜在的控制炎症和改善器官功能的作用。多项临床研究表明，针刺或电针的神经调节可以控制术后康复、骨关节炎、偏头痛、中风、创伤后应激障碍和药物成瘾等多种疾病的疼痛和炎症。电针现在得到了美国疼痛学会、国家补充和替代医学中心、国家卫生研究所和世界卫生组织的认可，并被数以百万计的人用来控制疼痛和炎症。研究神经调节的分子机制可能有助于设计新的药物治疗方法。对下丘脑-垂体-肾上腺的研究有利于研发用于治疗炎症的糖皮质激素，而对压力感受器反射系统中交感调节的研究有利于研发用于治疗高血压和心律失常的选择性β-肾上腺素能阻滞剂。针灸和电针的机理研究也为神经系统控制免疫系统和炎症的功能组织提供了重要的信息。这些功能组织模式可能有助于设计新的治疗方案，其中共刺激不同的神经元网络旨在实现最有效的控制炎症。因此，感觉神经皮刺激机制的研究对于开发新的无创神经刺激技术具有重要意义。神经刺激正在成为一个很有前景的医学领域，在关节炎或脓毒症等炎症性疾病的治疗中可能提供临床优势。

文章来源：Ulloa L, Quiroz-Gonzalez S, Torres-Rosas R. Nerve Stimulation: Immunomodulation and Control of Inflammation[J]. Trends Mol Med, 2017,23(12):1103-1120.

===========

摘要

疼痛状态下，伤害性信号由外周传入中枢神经系统，这一过程涉及多种神经递质和通路。电针（EA）在临床实践中得到了广泛的应用。新的研究表明，电针可以抑制疼痛信号的诱导和传递，从而通过重新平衡神经-免疫-内分泌相互作用介导抗伤害和抗炎作用。本综述总结了神经-免疫-内分泌回路，包括外周传入和中枢传出，有助于炎症性疼痛模型中电针诱导的神经-免疫和神经-内分泌调节。外周传入回路包括免疫细胞、炎性细胞因子、外周伤害感受器之间的作用。中枢传出主要涉及脊髓伤害感受神经元和神经胶质细胞之间的神经炎症相互作用。此外，下丘脑-垂体-肾上腺轴、交感神经和迷走神经可能是参与中枢、免疫和内分泌系统相互作用的针刺介导痛觉机制的重要途径。总的来说，本文综述了神经-免疫-内分泌在炎性疼痛中的相互作用，这可能是电针诱导抗炎和抗伤害作用的机制。

关键词：电针；镇痛；炎症性疼痛；神经-免疫-内分泌相互作用；综述

一、电针诱导的神经-免疫和神经-内分泌调节回路

   该回路包括外周传入和中枢传出通路。CFA 诱导的伤害性刺激会激活外周传入通路中的伤害性感受器以及迷走神经和交感神经末梢。同时，免疫细胞通过释放TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性细胞因子，在伤害感受器、迷走神经传入纤维和交感神经末梢之间形成串扰机制。然后将伤害性信号传输到脊髓和大脑。将从神经、免疫、内分泌系统接收到的调节信号整合到大脑中，大脑进一步通过上行和下行疼痛控制通路（VN、SN 和 HPA）轴传递次级神经免疫和神经内分泌调节信号，以调节炎症性疼痛。在中枢传出通路中，迷走神经传出纤维和交感神经节前神经元作用于肾上腺释放糖皮质激素和儿茶酚胺，进一步抑制炎性细胞因子的释放，最终减轻炎性疼痛。

二、电针诱导镇痛和抗炎作用

对炎症性疼痛的机制，涉及神经免疫和内分泌系统之间相互作用

    在外周和中枢水平注射 CFA/福尔马林/角叉菜胶/胶原蛋白产生外周伤害性信号，进一步提高外周伤害性感受传入纤维。在其最初整合到 DRG 之后，伤害性信息通过上行通路传递到 SDH 和脊髓上。同时，SDH 接收从脑干中的降痛调节系统（PAG-RVM/LC-SDH 通路）投射的信号。此外，VN、SN 和 HPA 轴参与疼痛处理并诱导抗炎反应。

CFA：完全弗氏佐剂； DRG：背根神经节； SDH：脊髓背角； PAG：导水管周围灰； RVM：延髓腹内侧延髓； LC：蓝斑；P2XR：嘌呤能 P2X 受体； TRPV1：瞬时受体电位香草素1； CB：大麻素； CB2R：大麻素 2 受体； CB1R：大麻素1受体； u-OR：u-阿片受体； A1R：肾上腺素能 1 受体； A2R：肾上腺素能 2 受体； DRG：背根神经节； SCDH：脊髓背角； SP：物质P； CGRP：降钙素基因相关肽； 5-HT：5-羟色胺；5-HT1AR：5-羟色胺 1A 受体； 5-HT2R：5-羟色胺 2 受体； NE：去甲肾上腺素； μ-/δ-R：μ-/δ-阿片受体； GABA：γ-氨基丁酸； GABAA/BR：GABA A/B 受体； Glu：谷氨酸； α2AR：α2肾上腺素能受体； NMDAR：N-甲基-d-天冬氨酸受体； AMPAR：α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸； DA：多巴胺； FNK：fractalkine； GPCRs：G 蛋白偶联受体； PKC：蛋白激酶 C； MAPK：丝裂原活化蛋白激酶； NF-kB：核因子-kB； CREB：cAMP反应元件结合蛋白。

三、EA 在炎症性疼痛期间通过外周、脊髓和脊髓上机制诱导的抗炎和抗伤害性信号通路

    EA 抑制多种炎症介质（TNF-α、IL-1β、IL-6、NGF 和 ATP）并促进外周释放阿片肽、大麻素和腺苷以抑制外周致敏。在脊髓背角，电针抑制 NMDARs 和 AMPARs 的突触后兴奋、MAPK 磷酸化诱导的细胞信号传导和神经胶质激活依赖性炎症介质的释放，以进一步减弱中枢敏化。电针诱导的大脑疼痛和炎症调节水平还涉及中枢、免疫和内分泌系统之间的相互作用。EA 调节下行疼痛抑制通路 (PAG-RVM/LC-SDH) 以诱导 SDH 中 5-HT 和 NE 的表达。此外，外周炎性细胞因子的表达受 HPA 轴和交感神经和迷走神经系统的调节，这与 EA 诱导的神经-免疫和神经-内分泌调节有关。

​

结论

    在炎症过程中，外周炎性细胞因子使伤害性神经肽敏感，将伤害性信号传递到脊髓颈和脊髓上。同时，通过HPA轴以及交感神经和迷走神经系统，伤害性信号可以刺激肾上腺释放NE和ACh，抑制炎性细胞因子的表达，并形成神经免疫和神经内分泌调节回路。该回路包括外周传入和中枢传出之间的相互作用，这些传入和传出是通过应用电针诱导的，并在炎症疼痛期间介导神经-免疫和神经-内分泌系统的调节。免疫细胞和细胞因子使伤害感受神经元敏感，进而激活免疫反应。此外，HPA轴、交感神经和迷走神经通过与免疫细胞和伤害感受神经元的相互作用抑制炎症，形成反馈回路。外周传入回路包括免疫细胞、炎性细胞因子、外周伤害感受神经元、HPA轴、交感神经和迷走神经。在中枢传出通路中，脊髓伤害感受神经元和神经胶质细胞突触可塑性的改变可导致神经免疫相互作用。

    在炎症性疼痛模型中，抗炎和抗伤害性信号通路在外周、脊髓和脊髓上水平受EA调节，EA诱导镇痛的机制与抑制外周和中枢致敏有关。EA抑制疼痛相关炎症介质的释放、外周神经元中伤害性受体的表达以及细胞信号通路的磷酸化，所有这些都会使外周疼痛感知脱敏。此外，EA还促进外周阿片肽、大麻素和腺苷的释放，以抑制外周炎性疼痛。在中枢，EA抑制脊髓兴奋性神经元的激活，包括NMDAR和AMPAR介导的突触后兴奋，MAPK磷酸化诱导的细胞信号通路的激活，胶质细胞的激活，以及炎性介质（如炎性细胞因子、趋化因子和ATP）的释放，从而抑制中枢致敏。此外，EA增强下行抑制途径，以阻止疼痛的传播。在大脑层面，电针通过与中枢神经、免疫和内分泌系统的相互作用来调节疼痛和炎症。由HPA轴和交感神经和迷走神经系统介导的外周炎性细胞因子依赖性抗炎反应也参与了EA介导的镇痛过程。因此，电针对炎性疼痛的多重调节作用可能与神经-免疫-内分泌相互作用有关。

来源

Li Y, Yang M, Wu F, Cheng K, Chen H, Shen X, Lao L. Mechanism of electroacupuncture on inflammatory pain: neural-immune-endocrine interactions. J Tradit Chin Med. 2019 Oct;39(5):740-749. PMID: 32186125.

==========

2020年4月29日，《自然》杂志在线发表了清华大学免疫学研究所祁海课题组、上海科技大学胡霁课题组、清华大学麦戈文脑科学研究所钟毅课题组的合作论文，题目是《Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation》（“受行为影响的脑活动调控体液免疫应答”）。

通过小鼠模型，该研究发现了一条从大脑杏仁核和室旁核CRH神经元到脾内的神经通路；这条通路促进疫苗接种引起的抗体免疫应答，并可通过响应躯体行为刺激对免疫应答进行不同调控。据作者介绍，这是迄今发现的第一条解剖学明确、由神经信号传递而非内分泌激素介导的、中枢神经对适应性免疫应答进行调控的通路，它的发现为神经免疫学研究拓展出了一个新方向。

首先，作者开发了一种新型去除小鼠脾神经的手术，发现这种小鼠在疫苗接种后所能产生的浆细胞（抗体分泌细胞）数量有明显缺陷，暗示了脾神经冲动信号对B细胞应答有促进作用。通过药理学、遗传学实验，他们继而发现B细胞表达乙酰胆碱α9受体对脾神经的这个促进作用不可或缺。通过体内细胞剔除实验，作者发现在肾上腺素能的脾神经和需要感知乙酰胆碱的B细胞之间，最可能起到了“换元”作用的是新近发现的可感受去甲肾上腺素而分泌乙酰胆碱的T细胞。

进一步，作者通过伪狂犬病毒逆行追踪，发现脾神经与室旁核（PVN）、中央杏仁核（CeA）有连接。这两个区域的功能与应激、恐惧反应紧密相关，而两处共有的一类神经元是表达CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）的神经元。CRH神经元是掌控垂体-肾上腺轴的上游神经元，其激活可导致肾上腺大量释放糖皮质激素，调整机体应激，抑制免疫系统活动。这个已知抑制免疫的内分泌功能，不能解释作者看到的免疫增强的现象。但会不会CRH神经元还可以直接操控脾神经，通过神经通路传导免疫增强的信号来促进浆细胞的产生呢？

为检验这一假说，作者通过光遗传学实验，发现刺激CeA/PVN的CRH神经元后几秒钟之内就会记录到脾神经的电信号明显加强，证明CeA/PVN与脾间的确有通路连接（图1）。进而，作者通过CRH神经元剔除、DREADD化学遗传学抑制及激活的方法，证明CeA/PVN CRH神经元活性对应调控了脾内B细胞应答产生浆细胞的过程。

图-1: 光遗传学实验证明CeA/PVN CRH 神经元与脾神经的连接

自主神经活动可以受外界环境及行为的影响。那么，有没有行为可以刺激这条脑-脾神经轴从而增强免疫应答呢？作者通过监测小鼠在不同行为范式下 CeA/PVN 的 CRH 神经元活动发现，一个他们新开发的“孤立高台站立”（elevated platform standing，如图2和视频）行为可以同时激活这两个核团的CRH神经元。

  

图-2: 孤立高台站立模式图

视频：可以增强小鼠抗体应答强度的孤立高台行为

更重要的是，抗原接种后第二周里，每天经历这个行为范式两次，小鼠抗原特异的抗体就可以增加~70%。这种行为增强抗体应答的效果，依赖于CRH神经元、依赖于脾神经、并且需要B细胞表达的乙酰胆碱受体。虽然高台站立可以看做是一种应激范式，但并非所有导致应激状态的行为都能增强免疫。作者测试了神经生物学研究中常用的捆绑模型，发现这一范式更强烈而持久激活PVN的CRH神经元，但抑制 CeA 的 CRH 神经元，致使机体持续产生高水平的糖皮质激素，对免疫应答产生了抑制作用。

至此，作者在这项研究里鉴定、证明了一条对适应性免疫具有增强功能的脑-脾神经轴，揭示了 CRH 神经元的双重免疫调节功能——经典已知的垂体-肾上腺神经内分泌免疫抑制作用和新发现的经神经环路直接作用于脾的免疫增强作用。神经免疫学方兴未艾，目前的主要方向包括：以CNS和外周神经为靶器官，研究组织固有的小胶质细胞和招募而至的免疫细胞在系统稳态与病变中的作用；研究中枢及外周神经与淋巴器官和屏障组织（肠上皮等）里固有免疫细胞（巨噬细胞、ILC等）的信号交互与功能互调等。

这一新工作使我们认识到淋巴细胞介导的适应性免疫应答也可以受到中枢-外周神经环路的直接调控，以及通过躯体行为正向调节免疫应答的一个生物学基础。

针对最后一点，祁海教授特别指出，锻炼身体（躯体运动）可以增强“免疫力”，这个几乎所有人或多或少都接受的常识性结论，其背后的科学依据其实远不清楚。他认为，他们发现的脑-脾轴可能为此提供了一个环路方面的解释。我们适度锻炼，可能如同小鼠的EPS，恰到好处地刺激了CeA和PVN的CRH神经元，增进了浆细胞和抗感染抗体的生成。相反，频繁马拉松跑后人们易于感冒，可能是过度应激导致的免疫抑制超越了免疫增强效果。祁海猜测，未来通过神经免疫学的进一步研究，应该可能在特定神经元、神经环路水平定量描述、评价不同锻炼方式、不同躯体运动形式、乃至不同 “冥想”、“禅修”过程对免疫系统的影响，从而给我们为加强“免疫力”而正确选择锻炼或其它修行方式提供更明确的科学依据。这是题图“勤動”所表达的愿景。