|
新闻稿 令和4年7月13日 公立大学法人名古屋市立大学 大学共同利用机关法人自然科学研究机构生命创建探究中心 大学共同利用机关法人自然科学研究机构分子科学研究所 国立研究开发法人科学技术振兴机构( JST ) 发现嵌入蛋白质分子中的糖链修饰的控制代码！ 也为生物医药品的开发做出贡献 研究成果于2022年7月13日刊登在“Communications Biology”上。 自然科学研究机构生命创建探究中心的加藤晃一教授(名古屋市立大学/分子科学研究所兼任)和名古屋市立大学药学研究科的矢木宏和副教授(生命创建探究中心兼任)等研究小组着眼于由特定的糖链[注1]修饰的蛋白质，发现了应该说是编入其分子结构中的糖链修饰的控制代码的氨基酸序列。 此外，还表明通过嵌入该分子代码，可以对作为生物医药品发挥作用的蛋白质进行特定的糖链修饰。 本研究成果将于英国时间2022年7月13日刊登在开放存取学术杂志《Communications Biology》上。 【本研究成果要点】 糖蛋白由蛋白质部分和糖链部分构成。 蛋白质部分在生物体内将基因的信息作为设计图合成。 另一方面，关于糖链部分，设计图的存在还不明确，人工控制其结构很困难。 在这种情况下，本研究小组发现，糖链修饰的蛋白质的氨基酸序列中有规定糖链部分结构的序列。 本研究得到的知识表明，基因组中写入了控制糖链修饰的密码。 【背景】 自然界中存在的大多数蛋白质都是作为经过糖链修饰的糖蛋白存在的。 糖链决定蛋白质部分的作用，例如蛋白质在体内的寿命(血中半衰期)也决定着。 另外，糖链覆盖在细胞的表面，掌管细胞之间的交流，同时也是病毒感染时的标志。 蛋白质的结构由基因信息作为设计图决定，但糖链信息没有直接写入基因组。 因此，很难预测什么样结构的糖链会与蛋白质结合。 另一方面，发现了用具有特定结构的糖链修饰的蛋白质的例子。 通过以这些为线索进行研究，可以揭开修饰蛋白质的糖链的结构是如何决定的谜团。 【研究成果】 我们迄今的研究表明，小鼠神经干细胞中结构称为Lewis X [注2]的糖链特异性修饰了名为LAMP-1 [注3]的蛋白质。 这个 Lewis X结构的形成取决于岩藻糖转移酶9(FUT9 ) [注4]的作用。 本研究首先发现LAMP-1特异性的Lewis X修饰不仅发生在神经干细胞中，也发生在一些培养动物细胞中。 LAMP-1由两个形状相似的结构域( n结构域和c结构域)组成，但我们发现，如果将它们分别在细胞中表达，则只有n结构域受到Lewis X的修饰。 利用两个结构域相似的特点，构建了一系列部分互换的蛋白质，比较了它们的糖链修饰，发现n结构域中存在由氨基酸29个残基组成的序列，从而在其周边部位引起FUT9对Lewis X的修饰 有趣的是，我们发现，只要将这个序列与其他糖蛋白(具有各种生理作用的糖蛋白——维生素和作为生物医药品的红细胞生成素[注5] )的一端连接，就能对它们产生Lewis X修饰。 另外，通过使用邻近依赖性标记法[注6]的实验，发现在FUT9的附近存在很多连接了这29个残基的红细胞生成素。 由此表明，在Lewis X的特异性修饰中，29个残基的序列可能在细胞内具有促进与FUT9相遇的作用。 这意味着，在糖蛋白分子中，蛋白质部分的特定序列与糖链部分的形状形成密切相关。 而且，还发现编入了该糖链修饰代码的促红细胞生成素能促进FUT9对Lewis X的修饰。
图1 :在1:LAMP-1的n结构域中发现了负责LewisX修饰的特定29个残基的氨基酸序列。 【成果的意义及今后的发展】 本研究的成果表明，至今为止难以预测的糖链的结构也有可能被负责其的蛋白质的氨基酸序列，进而被作为其设计图的基因所规定。 如果这些知识积累在各种糖蛋白上，就有望开辟一条解读此前被认为是无序发展的规定糖链修饰的设计图，并利用其结构自由编程蛋白质糖链修饰的道路。 作为以抗体为首的生物药品[注7]使用的蛋白质大部分是糖蛋白。 另外，糖链的结构对生物医药品的有效性和安全性有决定性的影响。 因此控制生物医药品糖链的结构成为生物医药品开发中极其重要的课题。 如果有效利用本研究的成果，将有助于合理控制生物医药品糖链结构的知识，有望对新一代生物医药品的开发做出贡献。 [用语解说] 糖链[注1] :由葡萄糖等单糖连接而成的链状分子，又称与核酸、蛋白质齐名的“第三生命链”。 糖链通过修饰蛋白质和脂质(通过共价键连接)，决定其性质和作用。 Lewis X[注2 ] :已知是岩藻糖与n -乙酰乳糖胺连接的糖链结构，在未分化的细胞中特异性表达。 LAMP-1 [注3] :在未分化的神经干细胞中，受Lewis X修饰的蛋白质极少，其中之一是LAMP-1。 FUT9[注4] :岩藻糖转移酶9。 已知将岩藻糖转移到N-乙酰乳糖胺上，作为与Lewis X结构的形成相关的酶。 促红细胞生成素[注5] :用于治疗肾性贫血的生物药品。 邻近依赖性标记法[注6] :对目标蛋白质附近存在的分子进行标记的方法。 在这里，通过在与生物素连接酶融合的状态下表达关注的FUT9，用生物素只标记了细胞内FUT9附近的分子。 结果显示，整合糖链修饰编码的糖蛋白优先被生物素标记。 生物药品[注7] :采用基因改造和细胞培养技术，以细胞、细菌等产生的蛋白质为有效成分的药品。 [研究小组] 本研究是名古屋市立大学、自然科学研究机构、台湾Academia Sinica参加的共同研究。 [研究支持] 本研究在科学技术振兴机构( JST )战略性创造研究推进事业( CREST ) ( JPMJCR21E3 )、科学研究费补助金基础研究( JP20K21495、JP21H02625、JP24249002 )以及新学术领域研究( JP17H06414、JP25102008 )等的支持下实施。【刊登论文的详细情况】 刊登杂志:通信生物学 Communications Biology 题目:通过与葡糖基转移酶9相互作用编码Lewis x修饰的可嵌入分子 an embeddable molecular code for Lewis x modification through interaction withucosyltransferase 9 作者:斋藤泰辉(名古屋市立大学，分子科学研究所)、矢木宏和(名古屋市立大学，生命创建探究中心)、Chu-Wei Kuo(Academia Sinica )、Kay-Hooi Khoo (生命创建探究中心，AcademiaSinica ) DOI:10.1038/s42003-022-03616-1 【咨询方式】 《关于研究整体的咨询方式》 自然科学研究机构生命创建探索中心/分子科学研究所 教授加藤晃一 TEL:0564-59-5225 e-mail:kka to [ at ] excells.Orion.AC.jp 《新闻咨询方式》 名古屋市立大学总务部宣传室宣传系 名古屋市瑞穗区瑞穗町字川澄1 tel:052-853-8328传真: 052-853-0551 e-mail:ncu _ public [ at ] sec.Nagoya-Cu.AC.jp 自然科学研究机构生命创建探索中心研究战略室宣传担当 tel:0564-59-5201传真: 0564-59-5202 e-mail:press [ at ] excells.Orion.AC.jp 自然科学研究机构分子科学研究所研究力强化战略室宣传担当 tel:0564-55-7209传真: 0564-55-7374 E-mail:press[at]ims.ac.jp 科学和技术振兴机构宣传科 tel:03-5214-8404传真: 03-5214-8432 E-mail:jstkoho[at]jst.go.jp 《JST事业相关事宜》 科技振兴机构战略研究推进部生命创新组 保田睦子 tel:03-3512-3524传真: 03-3222-2064 E-mail:crest[at]jst.go.jp 名古屋市立大学研究生院药学研究科 副教授矢木宏和 名古屋市瑞穗区田边通3-1 e-mail:hy agi [ at ] phar.nago ya-Cu.AC.jp |
|
|
