撰文：挑食的喵 来源：闲谈Immunology ● ● ● 免疫系统可抵御绝大多数病原体，而最佳状态的免疫功能需要先天和后天（适应性）通力合作。先天免疫通过少数的模式受体识别微生物的保守成分；但适应性免疫，利用了T细胞和B细胞受体随机重组产生的几乎无限的受体库。虽然，随机重组产生大量的淋巴细胞受体多样性，但代价是也产生潜在的自身反应受体。自反应性的风险，通过淋巴细胞发育过程中的检查点来减轻，包括中心耐受和外周耐受。然而，这些机制是不完善的，因此会产生自身免疫性炎症。在自反应中，辅助T细胞（Th）在自身免疫性疾病的发病机制中起着至关重要的作用。今天，我们聊一聊Th分化的细胞亚群，在自身免疫性疾病中的表现。
-01- 公元1986年，蒂姆·莫斯曼和罗伯特·考夫曼发表了一篇开创性论文，描述了效应细胞CD4 Th细胞的异质性，他们将其分为两个不同的亚群，即Th1细胞和Th2细胞。Th1细胞在诱导胞外致病菌或胞内致病菌的保护性免疫反应方面起着关键作用。Th1细胞主要介导与细胞毒性和局部炎症有关的免疫应答，参与细胞免疫及迟发型超敏性炎症的形成，故亦称为炎症性T细胞。Th1细胞分泌IFN-γ, IL-2, TNF-α和LN-α等，介导巨噬细胞活化，杀伤胞内病原体，在细胞免疫中发挥作用。
Th1细胞在器官特异性自身免疫性疾病中起重要作用，包括胰岛素诱导的1型糖尿病（TIDM）、类风湿关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）和多发性硬化（MS）。在Th17细胞发现之前，Th1/Th2亚群之间的失衡被认为是自身免疫的关键驱动因素。Th2是保护性的，而Th1是致病性的。Th1分泌的细胞因子（IFN-γ，IL-18等）都有致病作用。-02- 1986年，Th2细胞独特的细胞因子谱以及IgE类别转换中的意义被开始报道。后来，发现其在放大和维持以嗜酸性粒细胞招募和肥大细胞激活为标志的炎症至关重要。在宿主防御蠕虫和其他细胞外寄生虫的情况下，Th2反应是保护性的。Th2也可能是有害的，并导致哮喘和环境过敏的发展。诱导Th2分化的是IL-4，当与IL-4α和γc链组成的异二聚体受体结合时，导致STAT6的磷酸化和激活，诱导GATA-3的表达。然后GATA-3转录激活许多Th2特异性细胞因子（最显著的是IL-4、IL-5和IL-13，这些细胞因子有共同的遗传位点）。促进Th2分化的分子途径同时反调节其他效应Th亚群的发育，特别是Th1细胞。例如，GATA-3可以下调STAT4和IL-12Rβ2等促Th1基因的表达。Th2细胞在自身免疫性疾病中的作用是复杂的。它们与促进系统性红斑狼疮中的同型转换有关。高水平的IL-4和IL-13常见于系统性硬化症患者。在寄生虫感染较为常见的地区，许多炎症性自身免疫性疾病的发病率较低。对无症状肠道寄生虫病患者的纵向研究表明，这些患者的疾病比未感染的对照者要轻，已经进入临床试验，以评估从猪线虫（一种不能生产性感染人类的猪线虫）中使用卵子对溃疡性结肠炎患者的有效性和安全性。早期研究表明，40%以上的重症患者在临床上有显著改善，而安慰剂反应率为17%。-03- Th9细胞，通过激活初始T细胞而产生的（在TGF-β细胞和IL-4存在下），同时产生IL-9和IL-10。与Th2细胞相似，Th9细胞也需要转录因子IRF4和STAT6；然而，IL-9的产生独特地依赖于TGF-β诱导的转录因子PU.1。 Th9细胞高表达Foxo1转录因子，促进多个Th细胞亚群，表达IL-9。 Th9细胞参与多种免疫反应，包括抗蠕虫反应，过敏性肺炎。在肠炎模型中，也发现了Th9细胞的作用。 Th9细胞具有可塑性，可以由其他CD4 Th细胞转化而来。 -04- 虽然，Th1细胞被认为是器官特异性自身免疫的主要驱动因素，但缺乏IFN-γ或IFN-γR和STAT1的动物，实际上易感多种自身免疫性疾病，包括实验性自身免疫性葡萄膜炎和胶原性关节炎（CIA）。▉ Th17细胞分化 2005年，分泌IL-17的Th17开始被发现命名。Th17细胞的产生，最初被认为是由IL-23驱动的，但初始T细胞不表达IL-23R；相反，Th17的分化需要细胞因子TGF-β和IL-6的存在。如果单独在TGF-β存在的条件下，初始T细胞向Treg细胞方向分化；如果在同时存在TGF-β和IL-6，则初始T细胞则向Th17细胞方向分化。许多因素（包括IL-2、IL-21、维甲酸和芳基烃受体（AHR）配体）已被证明对Treg和Th17细胞具有相反的作用，并通过两者分化平衡来调节免疫反应。有趣的是，在没有IL-6的情况下，TGF-β还可以与IL-21合作诱导Th17分化，而且由于Th17细胞也产生IL-21，因此还可以促进了Th17细胞自我扩增。另外，IL-1β也可与IL-6协同，刺激Th17的分化。IL23R与人类自身免疫性疾病（包括银屑病、强直性脊柱炎和克罗恩病）的易感性有遗传联系。这提示我们：IL-23可能是人类产生自身免疫性T细胞反应的关键。数据表明，典型的Notch信号通路通过驱动IL-23R表达，从而控制Th17的致病性 。IL-23通过增强Th17转录产生IL-22（可促进上皮生长，诱导急性期反应物和β-防御素的表达，从而促进屏障功能）。IL-23驱动Th17表达IL-7Rα，从而使Th17细胞对IL-7反应，致病性Th17细胞最终分化，存活和扩增。IL-23和IL-1β可以驱动Th17细胞产生GM-CSF，促使APC产生促炎细胞因子（包括IL-6和IL-23在内的），从而放大Th17的反应，同时还招募巨噬细胞等，从而进一步扩大组织炎症。Treg细胞通过分泌IL-10抑制Th17的炎症及增殖。Th17细胞通过影响Th1的转录因子（T-bet），产生IFN-γ，促进炎症发展，也是其病理作用的一部分。IL-17和IFN-γ双重产生细胞是IL-23依赖的Th17。非致病性Th17细胞是组织稳态的关键调节因子，致病性Th17细胞是自身免疫性炎症的驱动因素。因此，下一代治疗，最好包括靶向致病性Th17细胞，同时保护非致病性Th17细胞。-05- 除了Th17细胞，Th22也可产生IL-22。Th22细胞，主要来源于Th17细胞谱系。Th22参与了在银屑病，强直性脊柱炎、桥本甲状腺炎和多发性硬化等疾病的发生。在银屑病中，Th22细胞（表达皮肤均匀性受体CCR4和CCR10）在其表面明显致病，并通过过度产生IL-22（直接作用于角质形成细胞）而导致棘皮病和角化过度。在多发性硬化（MS）中，Th22细胞可能参与早期致病过程。值得注意的是，脑脊液中的Th22细胞表达趋化因子受体CCR6，而不是CCR4和CCR10，表明Th22细胞中趋化因子受体的表达依赖于疾病类型。在炎症性肠病（IBD）中，Th22细胞起保护作用，其中IL-22促进屏障功能和干细胞介导的上皮再生 。-06- 调节性T细胞（Treg），是机体主要维持自身耐受，平衡免疫稳态的抑制性免疫细胞。Treg细胞是一种CD4 CD25 FoxP3 T细胞群体。Treg抑制功能的机制：通过分泌抑制性细胞因子（IL-10，TGF-β）；或者通过改变APC功能，间接抑制效应T细胞增殖；或通过抑制APC成熟；或通过降低B7-1或B7-2的表达。-07- Tr1是一种抑制性Th细胞亚群（与Treg相比，没有FoxP3转录因子），主要通过IL-10发挥作用，其分化依赖于IL-27激活STAT1和STAT3，通过TGF-β增强。外源性IL-27还可促进C-Maf、IL-21和诱导共刺激因子（ICOS）的转录。随后，IL-21作为自分泌生长因子促进Tr1细胞增殖。这个表明：IL-27和IL-21协同产生Tr1细胞。与Tr1细胞分化有关的其他转录因子包括：AHR、HIF1α、IRF1和BATF，但尚未决定单个谱系的转录因子 。LAG-3和CD49b的共表达是现在鉴别这类细胞的标志物。-08- 滤泡辅助性T细胞（T follicular helper cells, Tfh），是体液免疫中辅助B细胞产生抗体的T细胞亚群。在淋巴组织的T细胞区被抗原激活，然后迁移到B细胞卵泡的外缘，在这里遇到抗原特异性B细胞。这类抗体反应发生在淋巴滤泡的生发中心（GC），需要抗原特异性B和Th细胞之间的相互作用。将Tfh细胞归巢到GC依赖于两步趋化过程，这一过程始于CCR7的下调（CCR7是趋化因子CCL19和CCL21的受体，产生于淋巴组织的T细胞区），然后诱导CXCR5，使 Tfh 细胞沿着趋化因子CXCL13梯度迁移到GC中。首先，Bcl6（B细胞淋巴瘤6蛋白）是调节Tfh细胞分化的主要转录因子。Bcl6是一种转录抑制因子，下调CCR7和上调CXCR5是由Bcl6驱动的。第二个转录因子Ascl2被发现，它独立于Bcl6控制CXCR5的上调，并且可能在诱导Tfh细胞命运和迁移到GC的早期起作用，Bcl6的稳定诱导也严重依赖于T和B细胞的物理相互作用。 Tfh细胞分化是由IL-21和IL-6介导的，而Tfh细胞需要STAT3和C-MAF才能产生。随着Bcl6的激活，Tfh细胞开始分泌IL-21（Tfh是最主要的IL-21分泌细胞），这证明是B细胞存活和促进GC反应所必需的。IL-4和CD40L是Tfh细胞为B细胞的发育提供帮助的其他关键信号。Tfh细胞可以产生大量的多巴胺，这对于正确的GC反应很重要。T滤泡调节（Tfr）细胞，除了Tfh细胞外，还有Foxp3 CD4 T细胞。Tfr分化需要CD28和ICOS表达，而PD-1和CTLA-4的表达似乎抑制Tfr分化，尽管CTLA-4的表达也是Tfr 抑制B细胞反应的重要途径。Tfr能够间接地抑制B细胞的反应（例如通过调节Tfh细胞的功能，以及通过调节B细胞的代谢），而Tfr介导的抑制可以通过IL-21来克服。 许多自身免疫性疾病的特点是存在自反应自身抗体，有人认为GC可能驱动自身抗体的致病产生。例如，在系统性红斑狼疮动物模型中，自发生成的GC与血清自身抗体浓度的增加有关。来自Tfh细胞的同源协助已被证明：能促进自反应B细胞的存活、扩张和分化，最终导致自身抗体的产生并促进组织损伤。此外，在系统性红斑狼疮和风湿性关节炎的动物模型中，Tfh细胞功能的异常可以促进疾病的发展，其特征是GC扩张，增加IL-21和TFH细胞在囊外部位的扩张。喵评：一切研究成果都是阶段性成果，未来无限可能…… 主要参考文献 Mosmann, T.R., Cherwinski, H., Bond, M.W., Giedlin, M.A., Coffman, R.L., 1986. 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