P53是人类癌症中突变最频繁的一个基因，大约一半的癌症都有P53的突变[1]。但这样一个在癌症中高频突变的基因，长期以来却一直缺乏有效的靶向方法，近几年才有了些突破（参考：“皇冠上的明珠”P53靶向治疗重大进展,或为近半癌患带来抗癌良药）。
近日，又有一种P53靶向疗法出炉。美国国家癌症研究所的Steven A. Rosenberg等人使用靶向突变型P53的TCR-T治疗了1位晚期乳腺癌瘤患者，获得了部分缓解，肿瘤缩小了55%，缓解持续了6个月[2]。
患者乳房上的肿瘤在治疗后消失
P53和KRAS可以说是癌症中最难靶向的两个基因了，但它们难以靶向的原因还有不同。KRAS是因为KRAS蛋白的结构接近一个球形，缺乏药物结合位点。而P53难以靶向，则是因为它是一个抑癌基因。
对于一个在癌症中过度激活的癌基因，我们开发一个药物去抑制它的活性相对容易，但对于一个在癌症中失活的抑癌基因，想恢复它的活性可就难如登天了。但如果只是把突变的P53作为识别癌细胞的标志，用另外的手段来杀死癌细胞，那不就能绕过恢复P53功能这一难点了吗？
先前已经有一些研究发现，一部分的P53突变体，如R175H、Y220C和R248W是具有免疫原性的，可以被T细胞和抗体识别[3]。是否能利用这些P53突变体的免疫原性，使用免疫细胞来杀死癌细胞？
研究人员一共招募了163名难治性晚期实体瘤患者，对他们的肿瘤样本进行分析鉴定，其中97人具有P53基因的非同义突变。在这些非同义突变中，研究人员找出了21个不同的P53突变体抗原肽，并在肿瘤相关淋巴细胞（TIL）中发现了39种针对这些抗原肽的TCR。
分析筛选过程
经过筛选，最终有12人接受了包含靶向P53突变体的TIL细胞治疗，2人部分缓解，分别持续了4个月和6个月。
对这些患者输注TIL后的外周血淋巴细胞的分析显示，输入他们体内的TIL细胞PD-1表达很快升高，并呈现衰竭表型，功能受到了抑制。而且，哪怕是那两位部分缓解的患者，他们体内的TIL细胞中，靶向P53的比例很低，很难说是这些P53靶向的T细胞还是其它T细胞起了治疗作用。
其中一位部分缓解的患者
考虑到肿瘤中的TIL细胞很可能已经被肿瘤中的免疫抑制微环境影响，活性难以保证，研究人员又选取了一位48岁的晚期乳腺癌患者，使用她的外周血淋巴细胞制备靶向P53突变体的TCR-T细胞。
在接受治疗前，这位患者的病情十分危重，双侧乳房都被真菌样肿物侵蚀，还有左侧胸腔积液和心包填塞。治疗前的测序结果显示，她的肿瘤携带了P53R175H突变，但并不存在相应的反应性T细胞。
由于严重的心肺疾病，这位患者在输注TCR-T细胞后甚至没有接受常规的IL-2治疗，还出现了3级的急性细胞因子释放综合征，一度病危。
但即使这样，TCR-T的疗效依然出众。治疗后6周和14周时，靶病灶的肿瘤体积分别减少了37%和55%，心包、胸壁和皮下的肿瘤转移明显减少，所有可见的皮肤病变都在治疗后60天完全消失。但在持续缓解6个月后，她的肿瘤又因为HLA分子丢失而耐药复发。
患者的肿瘤缩小
不过研究人员也强调，目前的一个案例还不足以得出确切的结论，但已经展现出了TCR-T疗法在靶向P53突变上的潜力。希望能在将来进行更大规模的研究。
参考文献：
[1]. Zhu G, Pan C, Bei J X, et al. Mutant p53 in cancer progression and targeted therapies[J]. Frontiers in oncology, 2020, 10: 595187.
[2]. Kim S P, Vale N R, Zacharakis N, et al. Adoptive Cellular Therapy with Autologous Tumor-Infiltrating Lymphocytes and T-cell Receptor–Engineered T Cells Targeting Common p53 Neoantigens in Human Solid Tumors[J]. Cancer Immunology Research, 2022: OF1-OF15.
[3]. Malekzadeh P, Pasetto A, Robbins P F, et al. Neoantigen screening identifies broad TP53 mutant immunogenicity in patients with epithelial cancers[J]. The Journal of clinical investigation, 2021, 129(3).
