「甲氨蝶呤」可让RA死亡率下降41%，别老盯着副作用啦！

*仅供医学专业人士阅读参考

类风湿关节炎治疗一哥，岂是浪得虚名？

在众多改善病情抗风湿药（DMARDs）中，甲氨蝶呤（MTX）以优越的疗效和耐受性成为类风湿关节炎（RA）的基石/锚定药物，在许多指南中均牢牢坐稳一线治疗头把交椅^[1]。

虽然大部分RA患者都可以从MTX治疗中受益，但服用药物的不良反应，几乎是所有药物都躲不开的坎：除了最常见的肝毒性和消化道副反应外，服用MTX有概率引发其他副反应，包括肺/血液/肾毒性、致癌以及感染问题。

图1：MTX副作用的危险因素及其间关系^[2]

因噎废食？还得研究来做底气！

来自上海中医药大学的一项文献荟萃分析纳入了15项高质量研究，结果发现经MTX治疗的RA患者总体死亡率下降41%（HR=0.59，95%CI 0.50-0.71，P<0.001），MTX与RA相关心血管疾病（RA-CVD）引发的死亡率降低独立相关（HR=0.72，95%CI 0.53-0.97，P=0.031），而MTX也显著降低了RA相关间质性肺病（RA-ILD）患者的死亡率（HR=0.44，95% Cl 0.20-0.95，P=0.037）^[3]。

图2：RA患者中使用MTX和全因死亡率的关系^[3]

图3：MTX与RA-CVD和RA-ILD死亡率的关系^[3]

即使目前尚未完全阐明归纳出MTX降低RA死亡率的机制，但研究者认为MTX可能通过抑制一些因素来降低RA疾病活动度和RA-CVD死亡率。

该研究指出，许多DMARDs都有副作用，如：非甾体抗炎药和环氧化酶抑制剂可能导致RA-CVD事件和死亡率增加；糖皮质激素可能增加RA感染和并发症的风险从而死亡率增加；生物制剂类DMARDs可导致RA患者感染和肿瘤风险增加；MTX使用或许与RA-ILD的发生有所关系等……但这不代表MTX的优越性需要通过“比烂”的方式进行验证，那正确的MTX红黑榜打开方式是什么呢？

是药三分毒？实则获益大于风险！

MTX不同的副作用彼此之间并非完全独立存在，而是同时涉及免疫、炎症或淋巴增生性疾病等复杂病理生理机制，RA固有的特点也可导致一些副作用的发生。同时，MTX与其他药物同时使用也可能增加副作用发生的风险。听起来，MTX非常可怕，那么为什么许多权威仍然将MTX治疗奉若圭皋呢？核心在于：风险在获益面前，或许可以承受！

图4： 欧洲抗风湿病联盟（EULAR）RA管理推荐MTX为一线用药^[4]

而在RA的达标治疗（T2T）中，MTX被诟病最多的是早期不耐受和起效缓慢，需要个体化地将MTX+糖皮质激素（GC）联用以实现疾病快速缓解和药物剂量优化，即MTX的耐受性差和速度慢有可能增加RA治疗反应不佳的发生概率^[5]。

根据研究，MTX+GC治疗下，ACR50疾病缓解的预估概率仅为40.5%^[6]。然而在临床实践中，MTX的使用情况不理想可采取优化策略加以改善，如：口服MTX失败或耐受性差时，改用肠外制剂（皮下或肌肉注射）可以提高依从性、疾病控制和生活质量^[7]。

过去，亚太地区普遍因为肝毒性的缘故而对MTX的使用畏手畏脚，但越来越多的研究提供了优化方案，让MTX逐渐被更广范围接受。虽然仅有大约30%和40%的患者在单用MTX治疗后达到了较低的疾病活动度^[8,9]，但MTX与来氟米特等一线治疗药物相比，几乎都非劣或更优于其他DMARDs^[10]。

图5：MTX优化使用的一些建议^[11]

妊娠人群的MTX用药又该如何？

MTX的有效性和安全性问题历来争论颇多，上文所述大多基于普通RA群体，而关于MTX的使用争议，我们可以从特殊人群用药的观念转变上获得一些新认知。

在旧观点中，使用MTX的RA哺乳患者应该在哺育期间停药或者停止母乳喂养。然而，有试验对2名每周皮下注射25mg MTX的哺乳女性RA患者开展了研究，测定其乳汁中MTX及代谢产物7OH-MTX的药代动力学数据。

发现一名患者给药后MTX和7OH-MTX分别在1-12小时以及24小时出现峰值，而在其余的给药时间间隔内，牛奶中MTX及代谢产物7OH-MTX浓度<2.5nmol/L；而另一名患者在给药后5-7天内，乳汁中检测不到MTX水平。

由此研究者提出：假设MTX峰值水平在整个哺乳过程中保持不变的前提下，据此则可基于体重评估婴儿摄入的相对剂量，约为母亲剂量的0.5%。而如果在给药后的第一个24小时内停止母乳喂养，则婴儿摄入的相对剂量为母体剂量的0.3%。

由此可知，低剂量MTX治疗后排泄到母乳中的MTX浓度很低，说明MTX治疗期间不母乳喂养的做法需要重新审视，需进一步评估、统计如此低浓度下母婴的不良事件^[12]。

小

结

虽然母婴MTX用药安全目前仅有观念改变而无明确证据支持，但反观上文提及的普通RA群体研究荟萃结果^[3]：经MTX治疗的RA患者总体死亡率降低41%，RA-CVD风险降低28%，RA-ILD风险降低56%，MTX的治疗地位仍然稳固且安全。

该结果除了指出“MTX对RA患者的生存有积极影响”的内涵外，其研究结果的外延同时也包括MTX的合理用药、联合用药以及剂量优化等，方方面面的讨论与思考仍然可巩固MTX在RA治疗的一线地位。即，在尊重证据的前提下，MTX的使用总体而言利大于弊。

参考文献：

[1]中华医学会风湿病学分会. 2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J]. 中华内科杂志,2018,57(4):242-251. DOI: 10.3760/cma.j.issn. 0578-1426. 2018. 04. 004.

[2]Wang W, Zhou H, Liu L. Side effects of methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: a systematic review[J]. European journal of medicinal chemistry, 2018, 158: 502-516.

[3]Xu J, Xiao L, Zhu J, et al. Methotrexate use reduces mortality risk in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis of cohort studies.

[4]Smolen J S, Landewé R B M, Bijlsma J W J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update[J]. Annals of the rheumatic diseases, 2020, 79(6): 685-699.

[5]Giollo A, Fuzzi E, Doria A. Methotrexate in early rheumatoid arthritis: Is the anchor drug still holding?[J]. Autoimmunity Reviews, 2022, 21(4): 103031.

[6]Smolen J S, Pangan A L, Emery P, et al. Upadacitinib as monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate (SELECT-MONOTHERAPY): a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 3 study[J]. The Lancet, 2019, 393(10188): 2303-2311.

[7]Senbel E, Tropé S, Herman-Demars H, et al. Benefits of switch from oral to subcutaneous route on adherence to methotrexate in patients with rheumatoid arthritis in real life setting[J]. Patient preference and adherence, 2021, 15: 751.

[8]Van Vollenhoven R F, Ernestam S, Geborek P, et al. Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefot trial): 1-year results of a randomised trial[J]. The Lancet, 2009, 374(9688): 459-466.

[9]Goekoop‐Ruiterman Y P M, de Vries‐Bouwstra J K, Allaart C F, et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial[J]. Arthritis & Rheumatism, 2005, 52(11): 3381-3390.

[10]Emery P, Breedveld F C, Lemmel E M, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Rheumatology, 2000, 39(6): 655-665.

[11]García-González C M, Baker J. Treatment of early rheumatoid arthritis: methotrexate and beyond[J]. Current Opinion in Pharmacology, 2022, 64: 102227.

[12]DELANEY S, COLANTONIO D, ITO S. Methotrexate in Breast Milk. 59th Annual Teratology Society Meeting. Birth Defects Res. 111. 9.

本文来源 | 医学界风湿免疫频道