|
本文刊于：中华儿科杂志, 2022,60(7) : 633-639 DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20211108-00936 作者：中华医学会儿科学分会罕见病学组 中华医学会儿科学分会心血管学组 中华医学会儿科学分会儿童保健学组 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组 中华儿科杂志编辑委员会 通信作者：邹朝春，Email：zcc14@zju.edu.cn；向伟，Email：13907533529@163.com 
封面图：《静谧乡村》 作者：吕佳宜 女，11岁 北京第二实验小学 摘要 脂质异常血症是危害儿童健康的重大儿科内分泌疾病，是导致动脉粥样硬化性心血管病的关键危险因素。遗传性脂质异常血症的患儿早期就已出现血管内皮损伤，导致发生心血管疾病相关死亡的风险增加，而早期干预能够明显改善预后。我国儿童脂质异常血症发病率呈上升趋势，早期诊断和治疗仍面临诸多问题和挑战。经多个学组多学科专家共同讨论，并参考国内外的最新研究进展和共识指南，结合我国儿童脂质异常血症的流行现状、临床研究成果，侧重遗传性脂质异常血症制定本共识，以进一步提高我国儿童脂质异常血症临床筛查、诊断和防治的规范化水平。 脂质异常血症是指由于基因变异和（或）环境等因素导致的血浆中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、甘油三酯和植物固醇水平高于正常参考值及高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）低于正常参考值的一组脂蛋白代谢紊乱。越来越多研究显示高脂蛋白a血症也是动脉粥样硬化性心血管病的独立危险因素，并有家族遗传倾向，与LPA基因位点的拷贝数变异有关。近年我国儿童脂质异常血症患病率高达20.3%~28.5%，其中不良生活方式是导致儿童脂质异常血症的主要因素，经生活方式干预多数预后良好；基因变异导致的遗传性脂质异常血症，如家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）可导致动脉粥样硬化性心血管病，显著增加死亡风险。早期干预可延缓病理进程，改善预后。然而脂质异常血症往往起病隐匿，早期诊断和治疗仍面临诸多问题和挑战。我国“儿童青少年血脂异常防治专家共识（2009）”发布已10余年，为进一步提高我国儿童脂质异常血症筛查、诊断和防治的规范化水平，中华医学会儿科学分会罕见病学组、心血管学组、儿童保健学组、内分泌遗传代谢学组联合中华儿科杂志编辑委员会侧重遗传性脂质异常血症制定“儿童脂质异常血症诊治专家共识”，以下简称为“本共识”。 一、脂质异常血症定义 参照2012年美国国家胆固醇教育计划（National Cholesterol Education Program，NCEP）发布的诊断界值，建议总胆固醇临界值为4.39 mmol/L（170 mg/dl）~<5.17 mmol/L（200 mg/dl），≥5.17 mmol/L为高值；LDL-C临界值为2.84 mmol/L（110 mg/dl）~<3.36 mmol/L（130 mg/dl），≥3.36 mmol/L为高值；HDL-C临界值为1.03 mmol/L（40 mg/dl）~1.16 mmol/L（45 mg/dl），<1.03 mmol/L为低值。9岁及以下儿童甘油三酯临界值为0.84 mmol/L（75 mg/dl）~<1.12 mmol/L（100 mg/dl），≥1.12 mmol/L为高值；10岁及以上儿童甘油三酯临界值为1.01 mmol/L（90 mg/dl）~<1.46 mmol/L（130 mg/dl），≥1.46 mmol/L为高值。非HDL-C（non-HDL-C）临界值为3.10 mmol/L（120 mg/dl）~<3.74 mmol/L（145 mg/dl），≥3.74 mmol/L为高值。谷固醇≥0.024 mmol/L（1 mg/dl）为升高。血清脂蛋白a浓度≥72 nmol/L（30 mg/dl）为升高。连续2次空腹所测血脂各成分高于或低于上述界值即定义为脂质异常血症。 二、病因与分型 1.简单生化分类：根据生化检测分为高总胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合性高脂血症、高脂蛋白a血症和低HDL-C血症。肥胖相关的脂质异常血症常以高甘油三酯血症和低HDL-C血症为主。该分类明确指出了血脂异常的成分，但难以区分病因，也不容易区分FH和谷固醇血症。 2.病因分类：根据病因分为原发性和继发性两大类。原发性脂质异常血症即遗传性脂质异常血症，由于单基因或多基因缺陷使参与脂蛋白代谢或转运的酶、受体或载脂蛋白功能发生改变。根据变异基因和表型分为多个型（表1），儿童以FH和家族性混合性高脂蛋白血症常见。继发性脂质异常血症指继发于不良生活方式、药物及一些全身性疾病，是儿童常见的脂质异常血症病因。
3.WHO分型：根据血脂成分不同将脂质异常血症（既往称高脂血症）分为高乳糜血症（Ⅰ型）、高β脂蛋白血症（ⅡA和ⅡB型）、异常β脂蛋白血症（Ⅲ型）、高前β脂蛋白血症（Ⅳ型）和混合性（Ⅴ型），WHO分型并没有区分各型的致病基因，根据其临床表现和血脂特征可与遗传学分型有所对应（表1）。 三、临床表现 脂质异常血症往往起病隐匿，多数患儿在诊断前无任何临床表现，部分患儿以皮肤黄瘤或偶然发现血脂异常而就诊，少部分患儿以反复胰腺炎为首发症状。遗传性脂质异常血症患儿显著升高的脂质在多系统多脏器沉积可出现下列临床表现。 1.奶油样血液外观：多见于家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症患儿，血液中乳糜微粒增加导致颜色发生改变，呈淡红色，静置后最上层呈现“奶油”样物。 2.黄瘤：由于脂质在真皮或肌腱内沉积所致，分别为皮肤黄瘤或腱黄瘤。皮肤黄瘤几乎见于所有FH纯合子（FH homozygotes，HoFH）患儿，多见于手部掌指关节背侧、肘和膝关节伸侧、足跟和臀部（图1A和1B）。腱黄瘤多呈块状，可影响关节功能。
3.肝脾肿大：多见于家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症和谷固醇血症患儿。可伴有黄疸、肝功能不全、肝硬化等，甚至肝功能衰竭。脾肿大较少见。 4.脂性角膜弓：约30%FH患儿可出现，由于脂质在角膜周边基质内沉积导致，表现为不透明白色环（图1C），出现角膜弓可作为临床疑诊FH的重要依据。 5.眼底改变：富含甘油三酯的脂蛋白分子在眼底小动脉沉积可导致光散射，导致视网膜颜色发暗，呈奶油色，动静脉难以区分，即视网膜脂血症。此外，长期的脂质异常血症会导致眼底动脉硬化的发生。 6.关节炎：由于脂质在关节部位异常沉积所致，少数患儿可表现为游走性多发性关节炎。 7.血液系统变化：谷固醇血症患儿由于植物固醇在红细胞和血小板上富集，出现口型红细胞溶血和（或）巨血小板减少症，可为首发症状。 8.胰腺炎：脂质异常血症的严重并发症之一，可反复发作，常见于乳糜微粒和甘油三酯升高的遗传性脂质异常血症患儿，当血甘油三酯>11.30 mmol/L（1 000 mg/dl）时发生的风险显著升高，甚至发生暴发性胰腺炎，威胁生命。 9.冠状动脉粥样硬化：多见于FH患儿，是导致早发性冠状动脉粥样硬化性心脏病（女性<65岁或男性<55岁）及死亡的重要原因。部分患儿出现活动后心绞痛症状，亦可发生急性心肌梗死、猝死等心血管事件。HoFH和复合杂合患儿可在10岁前就发生严重的冠状动脉粥样硬化，并于30岁之前死亡。此外，动脉粥样硬化病变还可累及颈动脉和肾动脉等外周动脉而出现相应临床症状。 四、筛查和诊断 （一）筛查 早期诊断和治疗是改善FH等患儿临床预后的重要措施。尚无2岁以下儿童大规模开展血脂筛查的报道。儿童早期的脂质异常血症与早发心血管病相关，而部分遗传性脂质异常血症可晚至青春期后发病，建议对2~8岁和12~16岁的儿童在出现以下高危因素时进行血脂筛查，包括：（1）一级或二级亲属中女性<65岁或男性<55岁有心肌梗死、心绞痛、脑卒中、冠状动脉搭桥术、支架植入、血管成形术、猝死；（2）父母有总胆固醇≥6.21 mmol/L（240 mg/dl）或已知的脂质异常血症病史；（3）患儿有皮肤黄瘤或腱黄瘤或脂性角膜弓；（4）患儿有糖尿病、高血压，体质指数≥P95（2~8岁）或P85（12~16岁）或有吸烟行为；（5）患儿有1个中危或高危条件，中危条件包括冠状动脉瘤已消退的川崎病、慢性全身炎症疾病、系统性红斑狼疮、幼年型类风湿关节炎、川崎病合并退化性冠状动脉瘤、肾病综合征、人类免疫缺陷病毒感染；高危条件包括1和2型糖尿病、慢性肾脏病、终末期肾病和肾移植术后、心脏移植术后、川崎病目前伴有冠状动脉瘤。每6~12个月复查血脂1次。 由于儿童在9~11岁时血脂水平相对稳定，因此建议9~11岁儿童进行常规血脂筛查，检测非空腹血脂计算non-HDL-C，若位于高值和（或）HDL-C位于低值，则需测空腹血脂。检测空腹血脂时，若LDL-C位于高值和（或）non-HDL-C位于高值和（或）HDL-C位于低值和（或）甘油三酯位于相应年龄高值，则需再次测空腹血脂（间隔2周并在3个月内完成）。每年监测血脂1次。 由于血脂检测结果受多种因素影响，建议按临床血脂测定建议的要求开展血脂检测。另外，一旦发现FH患儿，应尽可能开展针对FH患儿一级亲属的级联式筛查。 （二）临床诊断 脂质异常血症诊断主要依靠实验室检查，遗传性脂质异常血症需要综合家族史、发病年龄、临床表现和生化检测等进行临床诊断。 1.FH：建议在排除继发性脂质异常血症的基础上，连续2次检测空腹LDL-C≥4.91 mmol/L（190 mg/dl），或LDL-C≥3.62 mmol/L（140 mg/dl）伴FH家族史或早发心血管病家族史（二级亲属）可临床诊断FH。当LDL-C≥12.93 mmol/L（500 mg/dl）需考虑HoFH。 2.谷固醇血症：建议同时满足以下3条即可作出临床诊断，（1）皮肤或腱黄瘤；（2）血谷固醇≥0.024 mmol/L（1 mg/dl）；（3）排除FH和脑腱黄瘤病。 （三）遗传学诊断 不良饮食和生活方式相关的脂质异常血症通常LDL-C<3.62 mmol/L（140 mg/dl）。在排除继发性病因的前提下，若儿童的LDL-C持续≥4.91 mmol/L（190 mg/dl）或甘油三酯≥5.65 mmol/L（500 mg/dl）应高度怀疑遗传性脂质异常血症。作为遗传病，检测到相关基因致病性变异是诊断的重要依据。由于检测方法的覆盖度和有限的已知致病基因报道，20%~40%临床诊断为FH的患儿未能发现致病性基因变异。因此，基因检测阴性并不能完全排除遗传性脂质异常血症。 （四）诊断后评估 一旦确诊脂质异常血症（尤其高胆固醇血症），需定期行心血管病变评估。儿童首选无创检查，包括心电图或心电图平板运动试验，超声评估颈动脉内膜中层厚度、冠状动脉、外周动脉是否发生动脉粥样硬化，对已发生血管病变的患儿需完善冠状动脉造影、磁共振成像或磁共振血管成像明确动脉粥样硬化严重程度。平板运动试验和冠状动脉造影前需要评估安全性。通过观察眼底血管形态学变化也有助于了解动脉硬化状况，为脂质异常血症的诊治提供依据，并作为治疗随访评估依据。 五、干预 对于儿童脂质异常血症，根据不同类型，治疗选择有较大差异（表2）。对于LDL-C≥6.46 mmol/L（250 mg/dl）和（或）甘油三酯≥5.65 mmol/L（500 mg/dl）的中至重度脂质异常血症患儿，通常需饮食联合药物干预才能达到治疗目标，建议转诊至相关多学科团队联合诊治。
（一）生活方式干预 健康科学的生活方式是脂质异常血症治疗的基础。建议每天连续静坐时间不超过2 h和中高强度运动至少1 h，同时将体质指数控制在P85以下。对于以LDL-C升高为主有致心血管病变风险的患儿，进行中高强度运动前需先完善心血管评估。吸烟作为动脉粥样硬化的独立危险因素，故对任何类型的脂质异常血症患儿均需避免主动和被动吸烟。 （二）膳食干预 为首要治疗措施，是最经济和安全的降脂方法。 1. 以胆固醇升高为主的遗传性脂质异常血症：由于脂类对大脑发育起重要作用，对于婴儿不建议低脂饮食。膳食干预根据血脂水平不同分为第1套和第2套膳食方案。第1套膳食方案为总脂肪产热占总热量25%~30%，饱和脂肪酸摄入占总热量的8%~10%，胆固醇摄入<300 mg/d。第2套膳食方案要求饱和脂肪酸摄入<总热量的7%，胆固醇摄入<200 mg/d。 2. 以甘油三酯升高为主的遗传性脂质异常血症：严格的低脂饮食作为一线治疗手段，并发胰腺炎腹痛严重时暂时禁食，腹痛缓解后给予低脂肪的肠内营养，在甘油三酯<11.30 mmol/L（1 000 mg/dl）且不伴腹痛情况下可调整为低脂饮食，依据耐受情况逐步过渡到总脂肪产热<总热量10%~15%，饮食干预以甘油三酯<5.65 mmol/L（500 mg/dl）为目标。 3. 谷固醇血症：应严格限制植物固醇的摄入，同时也需限制胆固醇的摄入。研究表明多数患儿通过严格的膳食干预可将血脂控制在正常范围。 （三）药物治疗 药物治疗除需考虑疗效外，还应考虑患儿年龄及药物安全性。国内外获批的调脂药物主要用于以总胆固醇升高为主的遗传性脂质异常血症。儿童高甘油三酯血症的调脂药物的临床证据有限。 1.治疗指征：建议对于≥8岁患儿，在生活方式联合饮食干预6个月后，具备以下条件之一即可启动药物治疗，（1）LDL-C≥4.91 mmol/L（190 mg/dl）；（2）LDL-C≥4.14 mmol/L（160 mg/dl）伴早发心血管病家族史；（3）LDL-C≥3.36 mmol/L（130 mg/dl）伴心血管病变或致病基因检测阳性。对于6岁以上HoFH或复合杂合FH患儿，在遗传学确诊后即给予药物干预，在加量至最大可耐受剂量治疗1个月后复查血脂，若LDL-C较治疗前下降25%，则认为治疗有效，对于疗效不佳者可考虑联合其他调脂药物或行脂蛋白分离术等。尚缺乏谷固醇血症患儿用药指标，建议根据LDL-C水平参照上述治疗指征。 2.治疗目标：对于FH患儿，治疗目标以降低LDL-C为主，建议药物干预至LDL-C<3.49 mmol/L（135 mg/dl）。对于≥14岁合并糖尿病或早发冠状动脉硬化性心脏病家族史的患儿，推荐逐渐调整他汀类药物剂量至最大可耐受剂量或联合依折麦布以LDL-C<2.48 mmol/L（96 mg/dl）为治疗目标。对于谷固醇血症患儿，建议LDL-C治疗目标参照FH标准。 3.他汀类药物：为胆固醇合成限速酶的抑制剂，通过抑制胆固醇合成、上调LDL受体表达而降低血LDL-C含量，是目前治疗FH的首选药，国外已有多种他汀类药物获批用于儿童，获批使用年龄、剂量及剂量调整时间见表3，建议参照使用。西班牙有报道将瑞舒伐他汀用于2岁以上的HoFH患儿。关于他汀类药物治疗谷固醇血症的有效性临床证据不足，不良反应主要为肝功能损伤、肌炎、横纹肌溶解、潜在致畸作用，有报道他汀类药物有增加儿童发生2型糖尿病的风险，因此在治疗前和治疗期间应定期监测肝酶、肌酶和糖代谢指标。同时监测营养、生长发育、心理影响等，他汀类药物随访管理见图2。
4.胆固醇吸收抑制剂：对于单一他汀类药物治疗LDL-C控制不达标时推荐联用胆固醇吸收抑制剂如依折麦布。作为谷固醇血症的标准治疗药物之一，可降低谷固醇水平达20%。我国已获批用于6岁以上患儿（剂量为10 mg/d）。主要不良反应为腹泻，常为暂时性。 5.胆汁酸螯合剂：作为传统一线用药，对于FH患儿，建议在他汀类药物单用或联合依折麦布治疗仍不达标时，可加用胆汁酸螯合剂如消胆胺。作为谷固醇血症的标准治疗药物之一，可降低谷固醇水平达30%。这类药物年龄限制小，但对哺乳婴儿的影响尚缺乏临床数据。主要不良反应为腹胀和便秘等胃肠道反应，长期服用可导致高氯性酸中毒、脂溶性维生素和叶酸缺乏。 6.其他调脂药物：有报道8岁以下HoFH患儿经联合使用他汀类药物、依折麦布、抗氧化剂普罗布考后，LDL-C水平较治疗前下降40%，黄瘤消除明显，但其安全性和有效性尚有待进一步证实。研究报道贝特类、Omega-3脂肪酸、烟酸可作为成人甘油三酯>5.65 mmol/L（500 mg/dl）的治疗药物，但均未推荐用于儿童。研究报道中药在治疗成人脂质异常血症中有较好的作用，但其在儿童中应用的有效性和安全性尚需进一步研究。 近年来，国内外研发了一些新的调脂药物，2018年首个蛋白转化酶枯草杆菌素9型（proprotein convertase subtillisin kexin 9，PCSK9）抑制剂优洛尤单抗在中国获批用于12岁以上的HoFH患儿。其他如微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂洛美他派、载脂蛋白B反义寡核苷酸米泊美生、血管生成素样蛋白3阻断抗体依维苏已被批准用于脂质异常血症。然而，由于不良反应或临床数据少等，上述药物均未被推荐用于小年龄患儿，给脂质异常血症患儿的干预带来严峻挑战。也有针对严重遗传性脂质异常血症患儿存在严重并发症的危险因素（如HoFH患儿LDL-C>10.34 mmol/L、原发性高甘油三酯血症患儿甘油三酯>5.65 mmol/L）探索更早期用药的研究。 （四）其他治疗 经生活方式、膳食干预联合药物治疗后LDL-C仍不达标的遗传性脂质异常血症患儿，可考虑脂蛋白分离术和肝移植等治疗手段。 1. 脂蛋白分离术：主要分为简单血浆置换、双重滤过血浆置换和选择性LDL-C吸附法3种。建议对HoFH患儿，经他汀类药物治疗1个月后复查LDL-C水平较治疗前下降<25%时可考虑脂蛋白分离术；对他汀类药物反应不佳且合并冠状动脉狭窄或冠状动脉全闭塞、主动脉狭窄、主动脉瓣上狭窄的HoFH患儿应立刻启动脂蛋白分离术。重度高甘油三酯血症合并重症胰腺炎患儿亦可考虑脂蛋白分离术。脂蛋白分离术的适宜年龄为5岁以上，但在必要时即使是婴幼儿亦可采用该治疗方法，脂蛋白分离术每周或每2周进行1次。对于谷固醇血症患儿，在饮食干预联合标准药物治疗后效果不佳且合并心血管病变的患儿可行脂蛋白分离术。研究报道脂蛋白分离术可迅速降低循环中的LDL-C及甘油三酯水平达60%~80%。 2. 肝移植：可显著改善患儿的脂质代谢状态。对于多种药物联合治疗仍控制不达标的重度遗传性脂质异常血症患儿可考虑肝移植治疗。研究报道HoFH患儿行肝移植术后LDL-C水平可显著下降、黄瘤快速消退，对冠状动脉病变亦有改善作用。为减少动脉粥样硬化性心血管病的发生，移植最好在血管病变发生之前进行。 3. 基因治疗：格利贝拉是首个获准上市用于治疗脂质异常血症的基因药物，2012年获得欧盟药物管理机构批准并于2014年上市，用于在膳食干预后仍反复发生重型胰腺炎的家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症的成年患者，不良反应为注射部位出现短暂的局部反应。此外，将LDLR基因导入肝细胞治疗FH已进入临床试验阶段。 （五）原发因素和原发病的干预 对于继发性脂质异常血症是否采用药物干预仍存争议，建议以膳食和生活方式干预为主，积极治疗原发病。对于慢性肾脏疾病，持续的脂质异常血症会诱发心血管病影响预后，需引起重视，必要时可予调脂药物治疗，但需密切监测不良反应和并发症。 六、预防 遗传性脂质异常血症患儿及家庭在得到基因诊断后可进行遗传咨询和产前诊断。做好三级预防，倡导母亲在孕期注意营养摄入合理均衡和避免不利环境的暴露，降低健康与疾病的发育起源相关因素对胎儿及子代产生的不良影响。重视二级预防，对于高危患儿要提高筛查，做好早筛早诊早治。 （周清 黄国英 罗小平 龚方戚 杨艳玲 傅君芬 向伟 邹朝春 执笔） 参与共识制订所有人员（单位和姓名首字拼音排序）：北京大学第一医院（熊晖、闫辉、杨艳玲）；重庆医科大学附属儿童医院（朱岷）；复旦大学附属儿科医院（黄国英、罗飞宏、王艺）；福建医科大学妇儿临床医学院福建省儿童医院（周清）；海南省妇女儿童医学中心（向伟）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（梁雁、罗小平、吴薇）；上海交通大学附属上海市儿童医院（李嫔）；首都医科大学附属北京安贞医院（王绿娅）；首都医科大学附属北京儿童医院（曹冰艳、巩纯秀）；浙江大学医学院附属儿童医院（戴阳丽、傅君芬、高志刚、龚方戚、叶盛、赵正言、朱铭强、邹朝春）；中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院（邱正庆） 志谢 孙锟、王天有、姜玉武教授在本共识制定过程中给予的支持和指导；钟娩玲博士和唐威硕士资料收集 |
|
|
