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糖尿病酮症酸中毒（DKA）通常发生在 1 型糖尿病（T1DM）患者中，但在 2 型糖尿病（T2DM）患者中也可见，一般是机体在某些应激条件下发生，如创伤、手术或感染。 指南回顾 美国糖尿病协会（ADA）公布的 DKA 诊断标准包括血糖水平 > 250 mg/dL（13.9 mmol/L），动脉血 pH12 mmol/L，HCO3- 英国糖尿病协会联合指南将诊断 DKA 的血糖水平定为 200 mg/dL（11.1 mmol/L）[2]。 2020 版中国 T2DM 防治指南建议的诊断 DKA 的血糖水平为 250 mg/dL（13.9 mmol/L）[3]。 实际临床上，有些 DKA 患者的血糖水平低于上述血糖水平，但却伴有 DKA 的其他特征，这种情况称为正常血糖酮症酸中毒（euDKA），这类患者经常表现出严重的高阴离子间隙代谢性酸中毒，但仅轻度至中度葡萄糖升高。 ● 早在 1973 年，Munro 等人首先提出将 200 mg/dL 的血糖水平设置为 euDKA 的上限[4]。 文献中报道的 euDKA 病因包括糖尿病患者的饥饿 / 禁食[5]，胰腺炎[6]，长期呕吐和腹泻，怀孕[7]，使用胰岛素泵[8]和钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT-2）[9]。 在 FDA 不良事件报告系统（FAERS）的分析中，将使用 SGLT-2 抑制剂（SGLT-2i）治疗后酸中毒的报告与使用两种最常用的 DPP-4 抑制剂（西格列汀和沙格列汀）治疗后酸中毒的报告进行了比较，发现在 T2DM 患者中，SGLT-2 抑制剂治疗后酸中毒风险较其他两种 DPP-4 抑制剂增加 7 倍，其中 euDKA 占这些病例的 71%[10]。 了解 euDKA 的病理生理学，尽早识别并在高危患者中采用预防措施，提高对这种并发症的认识和及时诊断非常重要！ 01 SGLT-2i 治疗后发生 euDKA 的机制 SGLT 是活性葡萄糖转运蛋白家族的 SLC5（钠/葡萄糖转运蛋白）的成员，其包括 12 种成员蛋白和相关的人类基因[11]。正常情况下，在近端小管的 S1 节段中，葡萄糖和 Na+通过 S1 段的钠葡萄糖转运蛋白-2（SGLT-2 蛋白）转运。 酮酸通过该家族的另一个成员，即钠耦合的单羧酸盐转运蛋白 2（SMCT-2）重吸收，然后通过基底膜中的 SMCT1 转运蛋白离开肾小管细胞[12]。SMCT-2 与 SGLT-2 表现出一定的对称性，其功能可能会由于 SGLT-2 的抑制而改变。 此外，在 S1 节段肾小管细胞顶膜中，与 SMCT-2 共表达的是尿酸根阴离子转运蛋白 1（URAT-1），它与酮酸或乳酸交换后重新吸收过滤后的尿酸根（见图 1）。
图 1：酮体在近端肾小管的转运 [13] 酮酸或乳酸以这种方式在顶膜上循环[14]，而酮酸和乳酸通过 SMCT-2 的重吸收速率则取决于管腔和近端小管细胞之间的钠梯度。 一方面，SGLT-2i 的抑制作用可能会增加管腔中 SMCT 的钠含量 [15]。另一方面，SGLT-2i 抑制 SGLT-2 活性可能会降低基底外侧 Na+/K+ATPase 消耗的能量[16]，这主要是促进钠离子在整个顶膜上的分布。 SGLT-2 的抑制作用可能通过以下方式增加酮酸的重吸收[13]：对 SMCT-2 转运蛋白的直接作用；增加 NaCl 对 SMCT-2 受体的利用度；减少基底外侧Na+/K+ATPase消耗的能量，增加整个顶膜的钠梯度。 ● Ferranini 等人报道，在 T2DM 患者中，依帕列净治疗后空腹 β-羟基丁酸酯（β-HB）水平增加了一倍[18]。此外，接受低糖饮食的 SGLT-2i 治疗的 T2DM 瘦患者可能依赖脂肪消耗来产生能量，因此，他们面临高酮血症和 DKA 的更高风险[19]。 酮体无症状升高可能是 DKA 发生的诱因，关于 SGLT-2i 诱导的 DKA，目前尚无安全的酮体水平阈值。 02euDKA 的高危患者 使用 SGLT-2i 治疗后，易发生 euDKA 的高危患者有： (1).胰岛素分泌细胞储备能力低的患者； (2).限制饮食的患者； (3).有血容量不足风险的患者； (4).胰岛素剂量突然减少的患者； (5).由于疾病，手术或酗酒而对胰岛素需求增加的患者； (6).T1DM 患者超说明书用药（如 SGLT-2i 超说明书用量， T1DM 患者伴急性应激状态等情况）； (7).成人隐匿迟发性自身免疫性糖尿病（LADA）或 GAD65 抗体阳性的患者。 03预防与治疗措施 由于与 SGLT-2 抑制剂相关的 DKA 可能具有非典型特征，例如正常或中等程度的血糖水平升高，因此对 euDKA 深度的了解将有利于及早识别和诊断。无论是内分泌医师，还是其他医疗专业人员（如急诊）都需要提高对这种非典型症状的认识。 (1).2017 年版美国临床内分泌医师协会（AACE）/ 美国内分泌学会（ACE）T2DM 综合管理方案共识声明中建议：在使用 SGLT-2 抑制剂过程中，如患者出现恶心、呕吐等不适或代谢性酸中毒时，应及时评估尿酮水平和 / 或血酮水平[20]。 (2).2019 年我国 SGLT-2 抑制剂临床应用专家指导建议： 联合胰岛素治疗时，避免随意停用胰岛素或过度降低剂量； 急性应激状态（如感染、创伤）发生时应暂停使用 SGLT-2 抑制剂，应激状态解除后重新使用； 减肥手术前，低碳饮食时停用，术后重新评估是否能使用； 大型手术前 3 天停用，术后可以进食且恢复良好后重新使用； 有脱水风险时停用，直到不再脱水； 酗酒时停用，之后重新评估。 (3).欧洲药品管理局提出以下建议： 预防措施： 在大手术前至少 3 天停用 SGLT-2 抑制剂； 在因严重疾病住院的患者中停用 SGLT-2 抑制剂； 在存在其他 DKA 易感危险因素的情况下，用胰岛素代替 SGLT-2i。 治疗措施： 立即停止 SGLT-2i，除非发现并解决了引起 DKA 的其他原因，否则不要重新开始； 确保使用 0.9% 的氯化钠等渗溶液恢复容量； 应用胰岛素治疗前，确保血钾水平高于 3.3 mmol/L； 起始连续静脉输注胰岛素给药；恢复酸碱平衡后，转变为深层皮下注射胰岛素给药； 在治疗起始时即可考虑葡萄糖溶液输注； 碳酸氢盐可以在高于先前提到的 pH 值（ 确保在输注碳酸氢盐时获得适当的通风，以避免细胞内酸中毒； 如果使用碳酸氢盐，考虑静脉内补充钙剂防止 Ca2+浓度下降。 04 小结 SGLT-2 抑制剂是用于治疗 T2DM 的新型的口服药物，由于其在蛋白尿性 CKD 和心力衰竭等疾病中的良好表现，预计其使用量将在接下来的几年中明显增加。 EuDKA 的发生罕见，通常具有多种病因，临床医生必须提高对 euDKA 病理生理学和相关危险因素的认识，熟悉 euDKA 及其治疗方法，以便早期识别，早期干预。 策划 | 琦敏 找不到你想要的，操作指引看一看～ 参考文献 [1] Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, et al. 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