早读｜抗骨质疏松症药物，如何合理选用？

Zhaojunchao404 2022-07-25 发布于天津

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引言

骨质疏松症是最常见的骨骼疾病，其是一种骨强度降低而致骨脆性增加、骨组织微结构损坏、易发生骨折为特征的全身性代谢性骨病，多见于绝经后女性和老年男性，可引起疼痛、脊柱变形、骨折等，严重为骨折及反复骨折导致的生活质量差、高致残率和致死率。抗骨质疏松症治疗的主要目的是降低骨质疏松性骨折风险，骨质疏松性骨折发生后再发骨折的风险显著增加，可达正常人的5倍以上，尤其是在骨折后的1-2年，需预防首次和再次骨折的发生，尤其是椎体和髋部的骨折风险。目前抗骨质疏松症主要包括骨健康基本补充剂钙剂与维生素D，及抗骨质疏松症药物包括骨吸收抑制剂如双膦酸盐类药物、降钙素类药物、雌激素类药物、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、特异性核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）抑制剂，骨形成促进剂如甲状旁腺激素类似物（PTHa），双重作用机制药物如活性维生素D及其类似物、维生素K2类药物、锶盐类药物等，通过调整异常的骨转换水平、提升骨密度（BMD）和改善骨质量以达降低骨折风险的目标。

《骨质疏松症治疗药物的合理应用》（2022年）推荐
抗骨质疏松症治疗的目标人群	有椎体或髋部脆性骨折史；双能X 线吸收测定法（DXA）测量的中轴骨BMD或桡骨远端1/3 BMD的值≤-2.5；符合低骨量且FRAX计算为高骨折风险人群（未来10年主要部位骨折风险≥ 20%，髋部骨折风险≥3%）。
抗骨质疏松症治疗的疗效监测指标	①抗骨质疏松症治疗后骨转换标志物（BTMs）的变化与骨折风险的降低有关，且这种变化发生得更快，程度也比骨密度（BMD）的变化大，古可用于早期疗效评估。BTMs应在开始治疗前检测基线值，应用骨形成促进剂治疗后3个月、应用骨吸收抑制剂治疗后3-6个月观察BTMs的变化。 ②BMD检测是目前应用最广泛的疗效监测和评估方法，可在一定程度上反映治疗后骨折风险降低情况。抗骨质疏松症开始治疗后可每年检测BMD，在BMD达到稳定后可适当延长间隔，如2 年监测1次。对特殊病例，如糖皮质激素引起的骨质疏松症等可6个月监测1次。 ③在整个抗骨质疏松症治疗过程中，应密切监测骨折的发生，有新发疼痛或者身高变化时，需通过影像学检查判定。
抗骨质疏松症治疗的疗效评估	①治疗后BTMs有预期变化（骨吸收抑制剂出现BTMs下降，骨形成促进剂出现BTMs上升），BMD上升或稳定，同时治疗期间无骨折发生，可认为治疗反应良好。 ②在抗骨质疏松症治疗期间出现以下情况时提示治疗反应差：2次或以上的脆性骨折；1次脆性骨折合并BMD明显下降或BTMs未达标；无新发骨折发生，但BMD明显下降及BTMs未达标。

初始抗骨质疏松症药物的选用

脆性骨折是骨质疏松症最常见、最严重的并发症，故需识别骨折高风险人群，尽早开始抗骨质疏松症药物治疗，以减少骨质疏松性骨折的发生。同时围手术期也需尽早启动抗骨质疏松症药物治疗以降低再发骨折的风险，若骨折发生前已接受抗骨质疏松症药物治疗，围手术期不建议停药。

目前建议根据骨折风险分层选用初始抗骨质疏松症药物治疗。抗骨质疏松症药物通常首选有较广抗骨折谱的药物（如阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠、地舒单抗等）。极高骨折风险者应选用强有效的抗骨质疏松症药物，预防再次骨折的发生，初始治疗药物可选用唑来膦酸、地舒单抗或特立帕肽。髋部骨折极高风险者，建议选用唑来膦酸或地舒单抗。椎体骨折的极高风险者，推荐特立帕肽。若骨质疏松症、非极高骨折风险者为高骨折风险，初始治疗可选用阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸或地舒单抗，仅腰椎BMD降低者初始可选用伊班膦酸钠或雷洛昔芬。

分类	药物	疗效
骨吸收抑制剂	双膦酸盐类药物：如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸	有较广抗骨折谱，可降低椎体、非椎体及髋部骨折的风险，还可降低骨转换
	降钙素类药物：如鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素	可降低椎体骨折风险，明显缓解骨痛
	RANKL抑制剂：如地舒单抗	有较广抗骨折谱，可降低椎体、非椎体和髋部骨折的风险，增加腰椎、髋部骨密度
	雌激素类药物	可降低椎体、非椎体及髋部骨折的风险，阻止骨丢失，还可抑制骨转换
	SERMs：如雷洛昔芬	可降低椎体骨折风险，阻止骨丢失，还可抑制骨转换
骨形成促进剂	PTHa：如特立帕肽	可降低椎体、非椎体骨折风险
双重作用机制药物	活性维生素D及其类似物：如α-骨化醇、骨化三醇等	可促进骨形成和矿化、抑制骨吸收、增加骨密度，降低骨折风险
	维生素K2类药物：如四烯甲萘醌	可促进骨形成，还有一定抑制骨吸收的作用，能增加骨量
	锶盐类药物：如雷奈酸锶	可抑制骨吸收、促进骨形成，能降低椎体、非椎体骨折的风险

现有的抗骨质疏松症药物对骨折修复和骨折愈合无不良影响，骨吸收抑制剂可减少假体周围骨量丢失、降低假体松动，骨形成促进剂可促进骨痂的成熟、增加“骨-螺钉”界面把持力、提高椎体骨质量、减少术后螺钉松动与翻修及再发骨折的风险。骨折围手术期者，建议使用降钙素类药物缓解骨质疏松性骨痛，其能明显缓解骨痛，也可阻止急性骨丢失。

抗骨质疏松症药物的药物假期

骨质疏松症是一种慢性全身代谢性骨病，需长期、个体化治疗，抗骨质疏松症药物治疗可有效增加BMD、降低骨折风险，但应考虑药物的疗程限制，因需兼达最佳疗效时间而不良反应最小或最少时间。目前骨质疏松症药物的假期是经过药物长期治疗取得了BMD增加、骨折风险下降的满意疗效后，暂停药物的使用，仍可从抗骨折疗效中获益，而药物不良反应风险将随之降低，有助于减少或避免长期用药所致的可能发生的不良反应，其是药物的选择性暂停使用，而非永久性停用，通常是指双膦酸盐类药物的药物假期，其治疗3- 5年后应重新评估骨折风险，若为高骨折风险需继续使用或换用其他抗骨质疏松症药物，若为低骨折风险可考虑药物假期。《男性骨质疏松症诊疗指南》（2020年）中指出，除了双膦酸盐类药物外，其他药物不存在药物假期。

因双膦酸盐类药物长期治疗有增加下颌骨坏死（ONJ）、非典型股骨骨折（AFF）的潜在风险，且可能存在BMD平台期，故推荐BPs 常规疗程为3-5 年。《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）》（2017年）中指出，因双膦酸盐类药物治疗超过5年的获益证据有限，且使用超过5年，可能会增加罕见不良反应（如下颌骨坏死或非典型股骨骨折）的风险，建议双膦酸盐类药物治疗3-5年后需考虑药物假期。《骨质疏松症治疗药物的合理应用》（2022年）中指出，美国内分泌医师协会（AACE）和美国内分泌协会（ACE ）指南建议，对极高骨折风险人群，口服双膦酸盐类药物的疗程可延至10年，唑来膦酸治疗疗程可延至6 年。

药物假期期间需定期复查BTMs、BMD的变化，一旦病情变化且有用药指征，需立即恢复抗骨质疏松症药物治疗。

此外，特立帕肽因潜在骨肉瘤风险，建议疗程不应超过2 年。降钙素类药物建议连续使用时间不超过 3个月。

抗骨质疏松症药物的联合用药

钙剂和维生素D作为抗骨质疏松症治疗的基础措施，可与骨吸收抑制剂、骨形成促进剂联用。通常不建议同时联用同一作用机制的抗骨质疏松症药物。特殊情况为防止快速骨丢失，可考虑2种骨吸收抑制剂短期联用，如绝经后妇女短期使用小剂量雌、孕激素替代与雷洛昔芬，降钙素类药物与双膦酸盐类药物短期联用。

抗骨质疏松症药物的序贯用药

钙剂和维生素D是防治骨质疏松症的基础药物，应作为基础用药全程贯穿使用，其可促进骨质疏松性骨折的愈合，降低骨折风险。钙剂可改善骨矿化、减缓骨量流失、增加骨密度、降低骨折风险等，枸橼酸钙有可能减少肾结石的发生，适于胃酸缺乏和有肾结石风险者；维生素D可促进肠道的钙吸收，有利于骨矿化和骨形成、抑制骨吸收、增加骨密度、增强肌力、改善平衡，减少再骨折的发生、降低跌倒风险。不推荐活性维生素D及其类似物或一次大剂量口服普通维生素D 纠正维生素D的缺乏。明显缺乏维生素D的骨质疏松症者，必要时可选普通维生素D以纠正维生素D的营养缺乏，同时使用活性维生素D及其类似物以抗骨质疏松症。

抗骨质疏松症药物不同作用机制的药物进行序贯治疗，可进一步改善或维持骨量，同时发挥持续的抗骨折的疗效。除双膦酸盐类药物外，其他抗骨质疏松症药物一旦停用，可能引起BTMs升高、BMD下降及骨折风险增加。如RANKL抑制剂和PTHa等不建议药物假期，因停药后可出现骨密度的迅速下降，骨折风险明显增加。

有极高骨折风险者，骨形成促进剂如特立帕肽治疗后常规序贯骨吸收抑制剂双膦酸盐类药物或地舒单抗，以预防BMD降低和抗骨折疗效丢失、持续降低骨折风险。初始药物双膦酸盐类药物达BMD平台期，且重新评估为高骨折风险时，可序贯特立帕肽或地舒单抗治疗；初始药物为地舒单抗时，不应随意停药，一旦停用地舒单抗，BMD会迅速下降，骨转换生化指标会迅速升高，骨折风险尤其是椎体骨折风险显著增加，需使用双膦酸盐类药物或特立帕肽序贯治疗。

药物	序贯治疗药物
特立帕肽	双膦酸盐类药物、地舒单抗
双膦酸盐类药物	特立帕肽、地舒单抗
地舒单抗	双膦酸盐类药物、特立帕肽