 作者：淼淼 随着精准医疗的发展，近20年来不断有抗癌新药问世。针对不同基因突变的分子靶向药物已在各期肺癌患者中得到广泛使用，并且显著延长了很多病人的寿命。 随着这些药物的出现，同时在不断发展创新的，是针对肿瘤各种基因突变的检测技术。  基因检测不管是对肺癌患者的治疗还是预后都有着重大临床意义，但是相信对于有些患者及家属来说基因检测是十分陌生的。那么今天作者就为大家解答关于基因检测你所关心的问题。 为什么要做基因检测？ 基因检测是通过对血液、其它体液或细胞对DNA进行检测的技术，从外周静脉血或其他组织细胞取样。分析样本中所含有的基因类型和基因突变及其表达功能是否正常的一种方法，明确病因或预知身体患某种疾病的风险。 在肿瘤的基因谱上，存在着原癌基因。原癌基因在人的生长发育、细胞分裂中发挥着十分重要作用。但是一旦原癌基因发生突变，其活性就会增强，出现细胞分裂失控，就会导致肿瘤的产生。  不同分类的肺癌，突变原癌基因不同。基因检测可以根据原癌基因突变的不同类型来进行精准打击，尽可能不伤及周围的正常组织细胞，从而达到副反应小，作用精准、疗效明显的治疗效果。 肺癌基因检测不仅可以指导用药，在患者出现耐药进展后，基因检测还可以帮助患者寻找耐药的原因，帮助确定下一步的用药方案。 哪些患者有必要做基因检测？ 无论是国内还是全球，目前对肺腺癌研究的比较多，发病机制研究也比较清楚，导致肺腺癌突变的驱动基因突变70-80%已经找到，大部分肺腺癌可以通过基因检测，匹配相对应的靶点药物。在亚洲人群里面，肺腺癌的国内外治疗指南里面都强调了要做基因检测。  对肺鳞癌来说，像EGFR这类驱动基因突变概率低，如果是活检小标本，除非患者从不吸烟，或者标本很小的肺鳞癌主张做基因检测；如果是吸烟的男性鳞癌，虽然指南不推荐做基因检测，但如果病理组织还够的话，建议也做一下基因突变检测。 而小细胞肺癌的突变类型很不同，目前极少适用靶向药物，所以基因检测的意义不大。 肺癌的基因检测方式有哪些？ 肺癌基因检测通常优先选择肿瘤病理组织来做，如果无法获取肿瘤组织，也可以通过液体活检，即通过血液或其他体液（如胸腔积液或脑脊液）。 目前针对肺癌患者的基因检测技术已经发展出多种，目前临床常用的包括基因芯片技术、针对蛋白表达的免疫组化染色技术、实时聚合酶链反应（PCR）技术、Sanger法、微滴式数字PCR技术（dd PCR），荧光原位杂交技术(FISH)，以及能够满足上述各种检测 要求的二代测序技术（NGS）等。这些检测技术，各有其优缺点。  基因检测技术优缺点 常被检测的基因序列有哪些？ 我国非小细胞肺癌患者分子靶点主要有11个，包括： 1. EGFR（表皮生长因子受体）基因突变 EGFR p.T790M 是最常观察到的突变，它作为对第一代和第二代EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂）的反应和耐药机制而产生。对以p.T790M为主要耐药机制的第一代或第二代TKI发生进展的患者，第三代TKI通常有效。 如果在先前没有接受过EGFR TKI 治疗的情况下检测到p.T790M，则需要进行遗传咨询和可能的种系基因检测。无论吸烟状況如何，检测出胚系EGFR p.T790M 都具有患肺癌的高风险。 2.ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因重排 ALK是一种受体酪氨酸激酶，在NSCLC中可以重排，导致通过ALK激酶结构域的调节异常和信号传导不当。 3.ROS1(ROS原癌基因1）基因重排 ROS1是一种受体酪氨酸激酶，在NSCLC中可以重排，导致通过ROS1激酶结构域的调节异常和信号传导不当。 4. BRAF (B-Raf 原癌基因）点突变 BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是经典MAP/ERK信号通路的一部分。BRAF激活突变导致MAP/ERK通路信号传导失控。BRAF突变可见于NSCLC。特定突变的出现导致氨基酸600部位改变 (p.V600E)，与对口服BRAF和MEK抑制剂联合治疗敏感相关。 值得注意的是，在NSCLC中观察到BRAF的其他突变，目前尚不十分清楚这些突变对治疗选择的影响。 5. KRAS (KRAS 原癌基因）点突变 KRAS 是一种具有内在GTP酶活性的G蛋白，其活化突变导致MAPERK通路的信号传导失控。 与肿瘤无KRAS突变的患者相比，存在KRAS突变预示生存差。并且KRAS突变与对EGFR TKI治疗反应性降低有关。由于缺少广覆盖的突变靶点，KRAS突变的发现常常意味着进一步的分子治疗患者获益较小。 6. MET（间质细胞-上皮细胞转化）外显子14 (METex14) 跳跃变异 MET是一种受体酪氨酸激酶。NSCLC中可发生导致外显子14丢失的突变。 7. RET(转染过程中重新排列）基因重排 RET是一种受体酪氨酸激酶，在NSCLC中可以重排，导致通过RET激酶结构域的调节异常和信号传导不当。 8. NTRK1/2/3(神经营养性酪氨酸受体激酶）基因融合 NTRK1/2/3 基因融合的存在与对口服TRK 抑制剂的反应有关。NTRK1/2/3 为酪氨酸受体激酶，是NSCLC和其他肿瘤类型中罕见的重排，导致调节异常和信号传导不当。  迄今为止，除了缺乏其他驱动改变外，尚未发现与这些融合相关的具体临床病理特征。 NTRK1/2/3 中的点突变通常是未激活的，目前还没有与靶向治疗一起进行研究。 病情因人而异，患者应该如何选择？ 基因检测在肺癌的全病程可能需要多次进行，如果初次检测已经做了一段时间，但疾病没有进展，就可以继续作为用药指导。但如果疾病发生进展，就需要重新进行基因检测。  基因检测遵循的大致基本原则：如条件允许，进行组织检测，优选几百个基因的全基因检测（避免需要补充检测但组织耗尽的情况）。很多情况下，全基因检测比中小套餐多了不少处于临床研究中且有临床意义的基因。 根据病理分型考虑检测套餐：如果是初诊的肺腺癌，可选择小套餐检测，基本上可以覆盖适用靶向药。如果是其它病理类型的非小细胞肺癌，建议全基因检测，需要从更大范围去匹配药物（不单指靶向药物）。 根据是否为初始检测考虑检测套餐：有些初诊患者，则可以做较为全面的基因检测，耐药后患者则可以做一下耐药相应靶点检测。 根据经济条件考虑检测套餐：基因检测当然是越全越好，但如果经济负担太重，则至少要做到NCCN中包含的11个靶点。 如果也考虑免疫治疗等其他治疗，建议做全基因检测，主要是由于全基因检测除了包含指南推荐的靶向药相关基因外，还包含了一些扩展基因、正在试验中的基因，免疫指标TMB及MSI等。  图片来自于NCCN2022非小细胞肺癌指南 以上就是关于肺癌基因检测所涉及的常见问题，希望通过这篇文章使您对肺癌的基因检测有了一个初步的了解。在精准医疗时代，基因检测作为伴随靶向治疗药物的一个重要技术手段，靶向治疗对于肺癌的控制已经逐步走入了一个慢病管理的模式。肺癌患者好好配合检查，有经验的肿瘤医生会充分考虑基因检测结果和各种因素，争取制定出一个最“佳”的治疗策略！ |
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