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《Acta Neurochir (Wien)》杂志2022年7月22日在线发表日本志贺Koto Memorial Hospital的Takuro Inoue, Yukihiro Goto, Ayako Shima, 等撰写的《伽玛刀手术中高剂量照射对脑膜瘤附着处的影响:回顾性研究。Effect of high-dose delivery on the attachment of meningiomas in Gamma Knife surgery: a retrospective study》（doi: 10.1007/s00701-022-05291-x. ）。 
脑膜瘤的血供来自于附着在硬脑膜上的肿瘤。伽玛刀放射外科治疗(GKS)有众所周知的血管闭塞效果（have a vascular obliterating effect.）。本研究旨在确定在GKS长期控制肿瘤生长过程中，与常规剂量计划相比，高剂量照射对肿瘤附着处的益处。脑膜瘤的血供通常来自于肿瘤附着处的硬脑膜上。伽玛刀放射外科治疗(GKS)作为一种主要的治疗方法被广泛应用于位于富有挑战性区域的相对较小的脑膜瘤。在剂量计划方面，包括处方剂量、参考剂量、肿瘤内剂量分布的一致性和均匀性等方面，文献中存在差异。GKS被公认为具有闭塞血管作用;因此，它被用于治疗脑血管畸形，如动静脉畸形(AVM)和硬脑膜动静脉瘘(DAVF)。GKS治疗血管畸形通常用超过20Gy的高处方剂量。近期有报道指出，即使小于20Gy的处方剂量，也能长期获得病灶闭塞和避免放射副作用。同样，对脑膜瘤附着处的高剂量照射可能通过减少肿瘤血供而有助于控制肿瘤生长。众所周知，GKS的先行者Leksell和Steiner曾试图仅在其附着处治疗脑膜瘤，以期影响血管供应。然而，这一问题并没有得到很好的关注，在文献中，通过优化剂量分布来获得更好的肿瘤控制的尝试有限。本研究旨在评估与常规剂量计划相比，GKS治疗脑膜瘤的高剂量照射的有效性。对75例脑膜瘤患者接受以两种不同剂量方案进行GKS为初始主要治疗的回顾性比较。43例患者的肿瘤附着处受照超过20 Gy的照射。其余32例患者接受常规剂量计划治疗。回顾性评估肿瘤生长控制、钆剂增强磁共振成像(MRI)增强减弱和神经系统状态。
作者回顾性比较了2004年至2020年接受GKS作为脑膜瘤初始主要治疗的75例患者的两种不同的剂量计划方法。在365例脑膜瘤患者中，既往手术或随访时间小于1年的患者被排除在本研究之外。本研究中的”附着处（attachment）”一词是指供血动脉从邻近硬脑膜进入的肿瘤平面(the tumor plane where the feeding arteries enter from the adjacent dura mater.)。硬脑膜尾征，即MRI上肿瘤周围增强的硬脑膜，不包括在附着处中（the dural tail, the enhanced dura mater around the tumor on MRI, is not included in the attachment.）。排除MRI(磁共振成像)未发现附着处的脑膜瘤或无明显附着处的肿瘤，如脑室内脑膜瘤和海绵窦脑膜瘤(图1)[Meningiomas whose attachment was not identified on MRI (magnetic resonance imaging) or tumors without clear attachments, such as intra-ventricular meningiomas and cavernous sinus meningiomas, were excluded]。根据不同的剂量计划策略，患者被分为两组。在43例患者中，通过将4毫米准直器放置在附着处，以保持足够的处方剂量，实现对整个附着处超过20 Gy的高剂量照射(图2A, C;高剂量组)。常规的剂量计划是将等中心放置在靶区内，只为给剩余的32例患者提供足够的处方剂量(图2B, D;常规组)。从患者的病历中收集患者的人口学资料。GKS的治疗数据，包括肿瘤位置、处方剂量、处方等剂量百分比、靶点参考剂量、肿瘤附着处最大剂量、适形性指数(受照射体积/覆盖靶体积)，均从其治疗记录中收集。对放射外科手术患者在局部麻醉下安装立体定向头架(Leksell model G, Elekta Instruments Inc.)。在安装头架的过程中，要仔细地监测病人的生命体征。然后获得薄层MRI，在2毫米厚的对比增强T1扰相梯度回波(SPGR)图像中制定治疗计划。剂量计划是在高剂量或常规计划中使用GammaPlan (Elekta, Stockholm, Sweden)创建的。用伽玛刀C型(Elekta，斯德哥尔摩，瑞典)治疗直到2017年，;此后，使用Perfexion型(Elekta，斯德哥尔摩，瑞典)伽玛刀。
图2高剂量照射和常规的剂量计划示意图。对于同一靶体(镰旁脑膜瘤(A 和B)和岩部脑膜瘤(C和D)，显示了不同的剂量计划。黄线表示50%等剂量线，绿线表示70%和90%等剂量线，红色虚线表示估计的肿瘤附着。左侧为镰状脑膜瘤的高剂量治疗方案。肿瘤附着处(红色虚线)照射超过20 Gy(70%等剂量线)。最大剂量位于附着处(黑色星号)和肿瘤中心(白色星号)。注意肿瘤边缘被50%等剂量线覆盖。B框内同一靶体的常规剂量计划示例(A)。肿瘤边缘覆盖50%等剂量线，70%等剂量线呈同心分布。最大剂量出现在肿瘤中心(白色星号)。C左侧为发生于岩部硬脑膜的颅底脑膜瘤的高剂量治疗方案。在覆盖大部分附着处的90%等剂量线(红色虚线)处，50%的边缘剂量为12 Gy，达到21.6 Gy。D同一肿瘤(C图中)的常规剂量计划示例。为了更好地适形，肿瘤边缘被50%等剂量线精确覆盖。因此，附着处(红色虚线)的照射剂量小于16.8 Gy(70%等剂量线)。大剂量组肿瘤附着处的最大受照剂量(23 Gy)明显高于常规组(16 Gy)。两组肿瘤边缘均以50%等剂量线的中位数照射。处方剂量分别为14Gy和12Gy。中位随访时间54个月，两组肿瘤控制率均达到91%。在随访的MRI上，每组均有1例患者增强减弱。Kaplan-Meier分析显示两组无进展生存期无统计学差异。神经功能改善的患者数量无统计学差异。
放射治疗旨在长期控制肿瘤生长，减少不良反应。为控制脑膜瘤的肿瘤，对如何选择合适的处方剂量，在以往的报道中一直存在争议。处方剂量为12 -17 Gy，可使肿瘤生长控制率达到90%以上，且长期不良反应可接受。Iwai等-建议对肿瘤边缘进行12Gy的低剂量治疗，结果显示，与之前的高处方剂量治疗相比，肿瘤控制良好，副作用较少。因此，处方和参考剂量的差异并不会对肿瘤的长期控制产生影响。我们的结果显示，提高处方和参考剂量（the prescription and reference dose does）对肿瘤控制无显著差异，这与早期的文献一致。Hayashi等通过放置多个小的等中心，提出了提高吧体积高剂量分布均匀性的有效性。他们报告在平均46个月的随访期内肿瘤控制率高达99%。82%的患者出现了体积缩小。除了在他们的报告中，很少报道在靶体积内调整剂量分布。同样，我们试图从血管供血的角度寻求较好的剂量分布。然而，对肿瘤附着处进行高剂量照射，与仅聚焦于肿瘤边缘的常规剂量计划相比，并没有表现出优越性。在实验动物研究中，关于辐射对血管的影响有丰富的文献。Major等报道，大鼠大脑中动脉和人类AVM组织培养，接受单次高剂量伽马射线照射后的生理观察和基因修饰（physiological observations and genetic modifications on rat middle cerebral arteries and human AVM tissue cultures following single high-dose gamma irradiation.）。虽然可以检测到收缩能力的降低，但辐照后的正常大鼠MCA的管腔仍保持通畅。他们发现，在人AVM培养物中，照射后P53、p21Waf1和mdm- 2mRNA含量升高，这支持了血管壁纤维细胞-肌成纤维细胞转化促进凋亡的假设，有助于放射手术后AVM的缩小和闭塞（They found elevated P53, p21Waf-1, and mdm-2 mRNA contents after irradiation in human AVM cultures, supporting the hypothesis that fibrocyte-myofibroblastic cell transformation in the vessel wall enhances apoptosis, contributing to AVM shrinkage and obliteration after radiosurgery. ）。在临床病例中，d对AVM的放射外科治疗被认为是由内皮细胞增殖、血管壁进行性增厚、最终管腔闭塞引起的[ AVM obliteration with radiosurgery is believed to be brought by endothelial cell proliferation,progressive vessel wall thickening, and eventual luminal closure ]。受益于GKS治疗的靶体本质上是动静脉分流。脑膜瘤的肿瘤附着处在组织学上不像这样的动静脉分流部位;因此，大剂量照射对供血动脉的闭塞作用可能无或不明显。另一种可能是完全覆盖附着处实际上是不切实际的，因为肿瘤附着处在MRI上可能超出增强硬脑膜区域[attachment of meningiomas is not histologically like such a site of arteriovenous shunting; therefore, irradiating high dose may have no or less effect on obliterating the feeding arteries. The other possibility is that complete coverage of the attachment is substantially impractical because the tumor attachment may extend beyond the area of the enhanced duramater on MRI. ]。凸面脑膜瘤和镰旁脑膜瘤的附着边界清楚，而颅底脑膜瘤附着的程度往往难以确定。此外，大型脑膜瘤往往有多根供血动脉，不仅来自附着处，而且从脑表面通过动脉供血。本系列大多数患者的钆剂增强MRI未见信号降低，提示GKS降低血管密度实际上是困难的。无论对附着处的照射剂量不同，两组均达到91%的成功控制率，说明当整个体积接受一定水平的照射时，肿瘤细胞的增殖会受到抑制。长期高剂量照射对肿瘤附着处及边缘无明显改善，对肿瘤控制及神经系统状态无明显改善（No obvious benefit of high-dose irradiation to the tumor attachment and margin was found in tumor control and neurological status in the long term.）。在GKS治疗脑膜瘤中，提高处方剂量、参考剂量和对肿瘤硬膜附着处的最大剂量对无进展生存没有影响。
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