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A bottom-up view of antimicrobial resistance transmission in developing contries Nature Microbiology， IF：30.964， 发表时间：2022 摘要临床环境和高收入国家对抗菌药物耐药性（Antimicrobial resistance, AMR）的监控微微严格，然而，抗药性生物体在全球范围内均广泛存在，并通过健康的人、动物和环境进行传播，尤其是在许多中低收入国家中，AMR的传播尤为严重。 AMR传播对全球公共卫生和临床的意义仍未完全清楚，因此，囊括了AMR的“One Health”观点从更现实的角度理解生态环境，在全球范围内引起了相当大的关注。 事实上，除医院外的其它环境体系中，针对AMR的监测仍然非常有限，获得临床标本和其他生态位之间令人信服地AMR传播证据，一直都是十分困难的。 在这篇综述中，作者描述了AMR及其在中低收入国家环境中的传播，强调了高风险传播点，如城市环境和食用动物处理系统。在城市和食品生产环境中，自上而下的和依赖基础设施的抗AMR干预措施需要强有力监管，这些措施在单独使用时对AMR传播的限制作用非常有限，应与自下而上的AMR遏制方法相结合。 本文的作者观察到，基因组学揭示传播渠道和热点的能力在很大程度上没有受到影响，需要利用现有和即将实现的技术创新，在中低收入环境中遏制AMR的传播。 引言抗菌剂会抑制细菌的生长或者直接杀死细菌，微生物对抗菌剂的抵抗能力对人类具有很高的威胁，具有抗菌剂抗性致病菌的轻微感染就有可能导致人类死亡。 AMR对全球人类的死亡率、发病率和经济均产生了重大影响，尤其是在中低收入国家，在这些国家，抗生素的滥用十分严重。 2019年，全球约495万人死亡与细菌耐药性有关，在美国，每年因抗生素耐药性而产生的治疗费用为46亿美元左右。最近一项关于2019年全球细菌抗药性负担的研究显示，当年的抗药性负担在撒哈拉以南的非洲最高，中低收入国家（LMIC）高于东亚、澳洲和西欧，One Health框架关注的重点AMR物种的传播对其贡献明显。 抗生素的使用及废物处理过程中所带来的选择性压力，在很大程度上导致了AMR危机的爆发，但这只是AMR进化的驱动因素之一。 可移动遗传元件携带的耐药基因可以在不同细菌之间进行转移，其可能会收到多种压力的选择，但转移何时发生很难确定。 由于AMR在人类临床环境中的影响过于明显，AMR的传播对耐药性进化的贡献很少受到关注，然而，在卫生设施之外，耐药微生物很少直接从一个病人转移到另一个病人，相反，它们在健康和患病的人类、驯养或野生动物种群以及环境中传播，但这一过程通常很难被发现。 在所有这些生态位中，由于抗生素废物的积累，其中一些生态位成为了选择压力的热点区域，在这些区域中会产生AMR，同时AMR会在这些区域中生存的物种间传播。 在这篇综述中，作者研究了中低收入国家环境中人类-动物连续体的AMR，重点介绍了已证明和未证明存在耐药性传播的实例，并提出了使用基因组方法探索中低收入国家中AMR传播的理由，此外，还概述了可能对遏制AMR传播特别有价值的干预措施。 抗药性细菌在人类中的传播十分普遍并且正在恶化在难以获取抗菌药物并且具有密集交通网络的低收入环境体系中，AMR的流程比例已经超过了50%，中低收入国家快速的人口增长和城市化，通过增加细菌的传播以及抗菌药物的使用促进了AMR的流程。在这些非正规和无计划的城市环境中，最大限度地利用资源的生存策略以及对水和卫生的监管不足共同加剧了人类、动物及其环境之间的AMR传播风险。
消除AMR储存库库和打破传播链可以阻止病原体的传播，从而减少对抗生素的需求。在人、牲畜、宠物或害虫中选择性富集的的抗药性细菌和可移动元件，可以在不同个体之间转移，或排入污水系统、地下渗水沟、坑厕、排水沟以及其它开放空间，野生动物可以从这些地方获得AMR，这些排放的AMR也会进入灌溉用水、家庭用水甚至饮用水，从而形成抗药性新的流行热点。 很少有研究调查这些One Health生态位及其之间的联系，但令人担忧的是，在所有这些生态位中都检测到了高的AMR水平。例如，三项Medline-index研究报告了坑式厕所的抗菌耐药性，坑式厕所是许多中低收入国家中占主导地位的卫生系统，在所有三项研究中，75%以上的大肠杆菌分离株对至少一种抗菌剂耐药，而45%以上的大肠杆菌分离株对三种或三种以上的受试抗菌剂耐药。 中低收入国家中食品动物相关细菌中的AMR虽然有一些已发表的中低收入国家meta分析关注来自人类的耐药细菌，但来自非人类生态位的相关综合性信息依然较少。目前最全面的系统综述是Van Boeckel等人的研究及其附带的数据库(https:///)，该数据库重点关注可食用动物，可食用动物是来自其他动物、人类饲养者和环境的抗药性细菌的宿主，并可能会将这些细菌传播给人类消费者。 Van Boeckel和合作者使用了2000年至2018年901项基于中低收入国家的研究中的点监测数据，报告了中低收入国家中常见指示病原体（如大肠杆菌、弯曲杆菌、沙门氏菌和金黄色葡萄球菌）动物AMR的全球趋势，这些物种不仅在动物生产中很重要，而且在人类疾病感染中也很重要。 这一研究的发现强调了中低收入国家中可食用动物相关环境中抗菌药物耐药性迅速增加，并强调了该环境作为耐药性传播的关键交叉点的高度重要性和敏感地位，是一个值得密切关注的环境体系。 人类和动物之间AMR的传播据估计60%的人类致病菌以及75%的影响人类的新型疾病是具有动物传染性的，人与动物的接触正在增加，这增加了人畜共患传染病的风险以及随后出现耐药性病原体的风险。 在许多中低收入国家中，抗菌剂作为食品添加剂广发在水产养殖、家禽和牲畜业中使用，主要用于疾病预防和促进生长。到2030年，动物生产中使用的抗菌剂数量预计将比2017年增加11.5%。然而，尽管中低收入国家中动物抗生素滥用现象频发，但非洲国家很少或几乎没有关于兽医抗菌剂销售的报告。 自2015年在中国南方的动物和人类分离物中首次发现以来，在五大洲的40多个国家中已经发现了了10种可移动的粘菌素抗性（mcr）基因变体。此外，最近报道在中国和其他地方的食用动物和人类分离物中存在移动tet（X3）和tet（X4）基因。这些结果进一步限制了粘菌素作为最后手段抗生素的疗效，并强调了迫在眉睫的全球健康威胁。 现有报告主要强调动物向人类的耐药性传播，但人类同样也是AMR的储存库，可以向动物中传播AMR。例如，Lowder等人描述了金黄色葡萄球菌CC5从人向鸟类的转移，菌株转移到鸟类之后，获得了适应鸟类生态位的突变，随后在世界各地的家禽中传播。此外，继阿尔及利亚首次报道人类mcr-1基因后，很快在Barbary猕猴中检测到该基因。类似地，人类流行性ST22耐甲氧西林金黄色葡萄球菌SCCmec IV克隆同时在猪和灵长类动物中存在。 动物暴露在人类废物中，以及农场、零售店和屠宰场中与食用动物处理人员相关的不良环境卫生和个人卫生，是导致抗抗生素病原体在动物中传播的重要因素。在中低收入国家的动物生产过程中，卫生、抗菌剂使用、动物过度拥挤、缺乏人类防护装备和其他农场管理方式是都是重要的AMR风险因素。 Moser等人报告说，厄瓜多尔小型农场的429只（69.3%）家禽产生了多药物抗性菌株，而非动物生产村庄中只有58只（15.3%）家禽产生了鞋带多药物抗性菌株。在该研究中，厄瓜多尔小型和家庭家禽养殖中，抗生素耐药性和可移动遗传单元的流行率增加与鸟类的有限间距和动物饲料中抗生素的使用有关。清洁和擦拭农场设备以及对死禽进行卫生处理可以保护农场免受沙门氏菌感染，而高家禽密度增加了哥伦比亚两个州家禽养殖部门检出沙门氏菌的风险。 在卫生设施不足或不安全的资源有限的环境中，在人类住所和农场附近处置人类和动物废物是常见的，事实上也是不可避免的。这种做会导致细菌包括耐药细菌进入地下水或农产品中，此外，还会吸引家蝇和蟑螂等昆虫，这些昆虫同样是多重耐药细菌的有效携带者。此外，在没有干预的情况下，农业实践中使用的抗菌剂总是会流入其他土壤和水生态系统，最终到达人类以及野生动物群体。 绘制One Health连续体传播的基因组方法已经有了有多个跨物种或跨生态位细菌谱系的回顾性研究，然而，最近的研究已经开始前瞻性地比较来自动物和那些来自人类的细菌谱系，发现在人类和动物中共有的细菌克隆非常少，这引起了人们的怀疑，即对人类、动物和环境之间的耐药性传播的担忧可能言过其实。 为什么会这样？总体而言，细菌跨物种的转移成功率可能非常低，但在面临选择优势或存在大量交叉机会时，细菌转移就会变得更为明显。另一个可能性是，某些物种对中AMR的存在可能是常见但短暂的，因此在大部分调查中很难检测到，除非随后发生进一步的适应性进化分析。 许多研究侧重于定义耐药细菌向人类移动的假设，并假设转移路径较短，因此相应地对研究设计容易产生偏向性的结果。然而，涉及一个或多个中间体的更开放的多向或循环传输模型可能是更为常见的现象，此外，细菌谱系的转移可能不如可移动单元和基因的转移重要，但可移动单元和基因转移时间更难检测和确认。 在中低收入国家环境中发生AMR转移的概率可能高于其他地方，但在欧洲和北美以外进行的调查还很少。基于全基因组测序的方法提供了必要的分辨率，从而排除宿主间传播或其他生态位进入事件，随着测序成本的下降以及设计和解释宏基因组研究的方法的改进，可能可以开发识别转移发生并确定其频率的方法。 然而，在中低收入国家中，One Health基因组研究非常少，这类研究通常需要大量多样的样本收集，如今，在这些资源有限的环境中，整体测序成本依然较高，这同样给实施一项足够敏感的研究以确定抗性生物、元素或基因是否、何时以及如何从一个生态位交叉到另一个生态位带来可挑战。 中低收入国家畜牧业特性加速了AMR传播与高收入国家相比，在低收入国家各种牲畜生产系统在人、动物和自然环境之间会有更频繁的接触。在高收入国家中，农业就业占总就业人口的比例不到5%，但在2019年，这一比例在菲律宾为23%、厄瓜多尔为30%、肯尼亚为54%、布隆迪为86%。 城市自给农业在高收入国家中很少见，但在中低收入国家中很常见，在高收入国家中缓解卫生风险的生物安保措施需要资本支出和更高的技术技能，而这些措施在低收入国家往往没有实施，特别是在小农/自给农业系统中，这些系统占亚洲和撒哈拉以南非洲农业产量的80%。 在整个粮食系统价值链中，低收入国家的牲畜和人类之间的接触比高收入国家更频繁，这可以从活禽市场亚洲和非洲牲畜商业化和粮食获取方面发挥的中心作用中看出。 低收入国家的非正规牲畜贸易加剧了耐药性传播的风险。从定义上讲，非正规贸易无法轻松准确地进行评估，然而，一些证据的评估表明，非正规牲畜贸易在低收入国家中所占比例很大。例如，2018年，从印度到孟加拉国的活牛非正规贸易估计为每年6.2亿至6.6亿美元，而在前一年，尼日利亚70%的冷冻鸡贸易被评估为非正规贸易，同样，哥伦比亚牛生产者联合会的评估发现，2018年全国62%的牛产量通过非正式渠道实现商业化。 一方面，低收入国家的非正规牲畜贸易提供了一些好处，例如改善了粮食安全，减少了价格不稳定，提供了就业机会，避免了大规模、多区域的食源性疫情。另一方面，它破坏了卫生检查的可能性和农业价值链的整体有效治理。 第三个加剧牲畜抗药性传播风险的关键是中低收入国家中获得兽医服务的机会有限。最近在五个非洲国家（加纳、肯尼亚、坦桑尼亚、赞比亚、津巴布韦）进行的一项调查显示，兽医与牲畜的比率平均比丹麦、法国、西班牙和美国等高收入国家低20倍。世界动物卫生组织发起了一项全球倡议，以评估和提高国家兽医服务的绩效水平，由于无法充分获得兽医资源而导致的动物卫生服务较差，是滥用抗菌剂进行预防或作为饲料添加剂的重要决定性因素。另一方面，即使有兽医服务，动物管理员在动物饲养实践中高度依赖文化和历史观点，同样会影响抗菌剂的使用和耐药性的传播。 国家拥有和制定的国家行动计划对于使用干预措施打击AMR的传播至关重要。事实上，在高收入国家执行的AMR传播干预措施可能在中低收入国家并不适用，因为它们优先考虑自上而下的干预措施。在高收入国家中，自上而下实施One Health AMR干预措施在特定的社会经济和监管环境中具有速度、影响力和规模优势。在中低收入国家畜牧业部门的复杂系统中，自上而下的方法不太可能成功，动物和人类之间的大量接触、大规模的非正规牲畜贸易和兽医服务的不足，需要自上而下和自下而上的综合国家行动规划和实施干预措施。 AMR是一个复杂的问题，其发展具有非线性、涌现、正反馈和负反馈以及自适应的特点，这中低收入国家中尤为突出。这些因素，再加上有限的监测带来的高度不确定性以及避免耐药性风险的迫切需要，使得在One health环境中解决耐药性问题需要其它的科学方法。 有望解决AMR传播的技术工具鉴于新抗生素的开发在过去几十年在全球范围内停滞不前，并且新药通常不会在中低收入国家优先使用，因此阻止AMR传播的工具和方法是值得认真考虑问题。具有阻止AMR传播潜力的技术工具，如直接防止传播的自下而上方法，在中低收入国家中可能具有更大的应用价值。 感染控制和预防措施可以说是限制任何环境中耐药微生物进化和传播的最可行和最具成本效益的方法，随着感染流行率的降低，抗菌剂的使用可能会受到限制，从而减少耐药菌的选择压力和进化。 疫苗正是典型的感染控制和预防措施，它们通常是预防性给药，以防止人类和动物中的微生物感染。尽管疫苗也对微生物施加选择性压力，但与抗生素相比，疫苗耐药性演变的风险很低。此外，当疫苗确实产生耐药性时，诸如群体免疫力和感染性有机体流行率降低等公共卫生益处依然存在。除了降低感染负担和对抗生素的需求外，疫苗还可以通过优先靶向耐药细菌谱系（如多价肺炎双球菌疫苗，这是疫苗如何缓和耐药性的教科书示例），或通过特异性靶向与AMR相关的抗原直接解决耐药性问题，特别是AMR传播对耐药性的贡献。 抗生素滥用主要是由无效的诊断管理造成的，缺乏基本诊断理论知识、缺乏熟练的实验室人员，以及高成本和长周转时间，加剧了中低收入国家中的医疗诊断不足。 低资源环境下感染管理的常见做法包括基于症状和地方病导向的诊断，以及随后为未确认的感染开具广谱抗菌剂。最近在尼日利亚一家三级医疗机构进行的一项研究发现，在接受处方抗生素治疗的患者中，不到25%的患者已确认细菌感染，而进行抗生素敏感性试验的患者比例通常较低。 基于培养的抗生素敏感性试验是细菌感染和耐药性检测的基石，在许多环境下都能取得很好的效果，但其试验时间很长，而一些护理感染患者的中低收入国家机构缺乏必要的人员和基础设施。然而，基于培养的抗生素敏感性试验对于识别新的耐药机制至关重要，开发包含病原体检测和抗生素敏感性试验平台的快速护理垫，以降低诊断管理的技能障碍，减少诊断所需时间，将大大限制广谱抗生素的经验性给药，并减少未诊断患者的耐药菌传播。 需要在人类、动物甚至环境中非抗菌方法来消除致病性和非致病性耐药细菌，有希望的低成本治疗方法包括使用噬菌体、益生菌、合成肽和纳米结构聚合物材料。 推荐使用生长促进剂和饲料添加剂的替代物质，如益生菌、益生元和合生元、乳酸菌和细菌素、有机酸、维生素和矿物质，从而大大改善食用动物的健康和生产。据报道，这些饲料添加剂取得了不同程度的成功，需要更多的研究来支持其作为抗生素替代品的使用。 抗菌剂通过杀死其攻击的细菌或至少抑制其生长，因而提供强大的选择压力，目前少数研究正在开发抑制毒力或定植因子的化合物，其可能在杀死致病菌的同时具有更弱的选择性，但与许多抵抗AMR传播的技术一样，关于如何将其用于疾病治疗仍然有很多工作要做。 抵抗耐药细菌的新物质可能无法被批准进行临床试验，这是限制其应用的主要因素，但在临床医学之外使用这些方法将不需要临床试验。一个可能影响耐药性传播并在环境中具有潜在应用的技术工具是抑制水平基因转移的试剂，包括但不限于反共轭因子。 结论耐药细菌是不断进化的，在应用抗生素时其会被选择性富集，并可在人类、动物及其环境中传播。耐药性监测正在逐步发展，并越来越多地纳入基因组方法，但阻止耐药生物和基因流动的许多干预措施仍有待开发。在中低收入国家中，人类和动物聚集在高密度、卫生和生物安保基础设施不足的环境中，选择性富集耐药细菌变体及其在人类、动物和环境中传播的风险很高，并且传播模式可能各不相同。在特定的中低收入国家环境中，需要进一步研究众多风险因素的相对重要性，以制定对抗生素耐药性发展的最适当反应。 针对One Health方法优化应将自上而下的方法与自下而上的行动相结合，以弥补不同发达程度国家间的固有缺陷。能够实现这一目标的最新创新和技术的应用前景可能因环境而异，因此需要中低收入国家科学家和参与者进行独立评估，他们可以直接参与早期创新，而不仅仅是将其在高收入国家以应用的技术进行本土条件的适应性转化。 |
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