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抑郁症是最常见的精神疾病。越来越多的证据表明，细胞外ATP（三磷酸腺苷）的失调与抑郁症的病理生理有关。然而，目前ATP调节抑郁样行为的细胞和神经通路机制仍不清楚。  欢迎关注 动物神经科学与行为学 添加小编微信 18818206295 -动物行为实验仪器咨询- 2022年南方医科大学高天明课题组在Biological Psychiatry上发表了题为The ATP Level in the Medial Prefrontal Cortex Regulates Depressive-like Behavior via the Medial Prefrontal Cortex-Lateral Habenula Pathway的研究型论文，揭示了mPFC中ATP的抗抑郁机制。
首先，课题组分别鉴定了投射到中缝背核（DRN）和 僵核（LHb）的 mPFC细胞类型，发现绝大多数神经元是谷氨酸能神经元，且两种神经元类型不尽相同。为了探究两种投射与抑郁症的关系，课题组培育了慢性应激模型（CSDS）鼠，并将其分为抗性组和易感组。电生理记录结果显示：易感组小鼠 LHb-mPFC神经元sIPSC频率降低，兴奋性增加，基电流（rheobase-足以引起刺激的最小电流强度）降低。而Itpr2-/-小鼠（抑郁模型基因鼠）LHb-mPFC神经元也显示出相似的电生理特性。
过去研究发现在易感小鼠和Itpr2-/-小鼠中，mPFC中ATP水平的降低是导致抑郁样行为的主要原因。而课题组在25mM ATPγs处理后发现应激易感小鼠和Itpr2-/-鼠中LHb-mPFC神经元sIPSC频率降低和过度兴奋等表型被显著缓解。 有文献表明ATP通过P2X2受体（P2X2R）调节GABA能传递和抑郁样行为。课题组由此在Gad2-IRES-Cre小鼠中特异性敲低P2X2R表达,并发现其GABA能神经元兴奋性降低、基电流增加，并且预防了ATPγs诱导的神经元高兴奋性。这些结果表明GABA能中间神经元中P2X2R可能介导LHb-mPFC神经元中GABA能传递的ATP调节。为了验证这个假设，课题组在GABA能中间神经元中敲低P2X2R，电生理结果表明：LHb-mPFC神经元兴奋性增强，且同样预防了 ATPγs的处理效果，即上述假设正确。 考虑到P2X2R对LHb-mPFC神经元的调节可能是上述小鼠抑郁样行为的原因，课题组检验了Gad2-P2rx2 敲低鼠的行为学表型，发现其蔗糖偏爱度显著降低；强迫游泳中不动时间增加；且ATPγs对WT的行为学效果在Gad2-P2rx2 敲低鼠中被阻断。此外，课题组发现对照组、易感和抗性小鼠Gad67阳性神经元上P2X2R的表达水平没有差异，这表明其抑郁样行为的主要诱发原因是ATP缺乏而非P2X2受体表达缺陷。  推荐专栏：动物行为分析软件  
课题组根据上述研究结果，推论mPFC-LHb环路的活动增强可能诱发抑郁症样行为。为了验证此推论，课题组激活mPFC-LHb环路后发现WT小鼠在糖水偏爱度降低，强迫游泳中不动时间增加的抑郁样症状，而抑制该环路后发现易感组小鼠和Itpr2-/-小鼠在社交测试和强迫游泳及蔗糖偏爱测试中的抑郁样行为被缓解。这些结果表明，mPFC-LHb通路可能是介导细胞外ATP功能障碍诱导的抑郁样行为的关键神经回路。
总的来说，本文通过一系列电生理和行为学实验，发现mPFC中的ATP水平在以途径特异性方式调节抑郁样行为中起着至关重要的作用。这些结果为ATP抑制和抗抑郁作用的机制提供了新的线索。  https:///10.1016/j.biopsych.2022.02.014
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