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撰文：北京协和医学院 敦敦 专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授 近日，发表于《Stem Cell Research & Therapy》上的一篇综述对间充质干细胞（MSC）治疗自身免疫性疾病的临床研究进行了系统总结[3]，重点分析了间充质干细胞在I型糖尿病、干燥综合征以及自身免疫性肝病等领域的临床进展。
80多种自身免疫性疾病带来巨大影响 自身免疫性疾病是一类由于机体免疫系统功能异常而引发的疾病，免疫系统会错误地攻击自身的细胞或组织，导致组织器官损伤或衰竭，目前已知的自身免疫性疾病有80种左右[1]（具有代表性部分自身免疫性疾病见图1[2]），约有8-10%的人群受到自身免疫性疾病的影响，极大影响患者的生存质量，耗费大量公共卫生资源，给家庭和社会带来巨大的经济负担。
图片来自文献[2] 自身免疫性疾病常用糖皮质激素以及免疫抑制剂等药物控制病情，但长期用药会带来一系列不良反应，寻找新的临床治疗方法十分必要。近年来，基于干细胞治疗自身免疫性疾病备受关注，其中，具有强大免疫调节功能的间充质干细胞在自身免疫性疾病中展现出极佳的应用前景。 间充质干细胞在自身免疫性疾病中的应用 近年来，MSCs在难治性以及重症自身免疫性疾病中显示出其强大的治疗潜力。MSCs治疗自身免疫性疾病的确切分子机制尚未完全明确，但是多项研究表明，MSCs可以通过抑制T淋巴细胞的增殖和功能、降低肿瘤坏死因子α的浓度，增加调节性T细胞数量以及调节炎症介质的表达等方式进行免疫调节；此外，MSCs可以分化为多个细胞谱系，如可被诱导分化为胰岛素分泌细胞[4]。 许多研究已经评估了不同MSCs在治疗多种自身免疫性疾病中的疗效，以下针对原综述中涉及的1型糖尿病、干燥综合征和自身免疫性肝病三种疾病进行概括总结。 1型糖尿病（T1DM）是一种与T淋巴细胞相关的自身免疫性疾病，机体内自身反应性T细胞错误性攻击胰岛β细胞，最终导致胰岛素分泌不足。注射外源性胰岛素是目前TIDM的一线治疗方案，但是远不能控制其并发症；此外，胰腺移植或者胰岛移植也显示出良好的治疗效果，但是存在供体数量有限以及免疫排异反应等问题。近年来，多项研究表明MSCs在T1DM的治疗中具有巨大潜力。 目前临床上有多项有关间充质干细胞治疗TIMD的临床试验正在进行中（如下图所示），涉及脐带、脂肪、骨髓等多种来源的间充质干细胞。
图片来自文献[3] 在南京鼓楼医院的一项临床研究中，对53名T1DM患者静脉输注同种异体脐带间充质干细胞（UC-MSCs），在3个月后重复输注一次，并进行了为期1年的随访[5]。 结果显示，MSC治疗组的完全缓解率为40.7%，约为对照组的2.5倍，并且未观察到严重不良反应。
图为治疗前后患者的空腹和餐后C肽水平，C肽水平能准确反映胰岛细胞的胰岛素分泌水平。A、C为对照组，B、D为MSC治疗组，FCP表示空腹C肽水平，PCP表示餐后C肽水平）。 图片来自文献[5] 干燥综合征（SS）是一种以唾液腺和泪腺等外分泌腺体受累的自身免疫性疾病，其主要特征是口干、眼干以及关节疼痛等。目前SS的主要治疗方式为对症的药物治疗和系统性治疗。间充质干细胞具有抑制多种免疫细胞的分化和增殖、抑制炎症因子的产生以及抗体分泌等免疫调节特性，目前间充质干细胞移植是一种治疗SS的新方法。
图片来自文献[6] 在一项研究中，研究者对24名SS患者静脉输注脐带间充质干细胞（UC-MSCs），进行了为期12个月的随访[6]。结果显示，通过移植UC-MSCs，患者的干燥综合征疾病活动指数（SSDAI）和视觉模拟量表（VAS）评分得到显著改善，唾液流速增加，并且未发现严重不良反应。结果表明，间充质干细胞对干燥综合征有良好的治疗效果。 自身免疫性肝病（AILD）是由免疫系统功能障碍引起的一类慢性肝病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）以及重叠综合症。不同疾病的治疗方案不同，主要以皮质激素、免疫抑制剂及熊去氧胆酸为主，长期治疗有较多不良反应且停药后易复发。
图片来自文献[7] 在一项研究中，10名PBC患者接受了骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）移植[7]。在12个月的随访期间，患者的生活质量得到了提高，患者肝损伤生化标志物如丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、及γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）水平较治疗前显着降低，并且未出现治疗相关的不良反应。 小结： 近年来，不同来源间充质干细胞已经被应用到多种自身免疫性疾病的临床研究中，涉及的病种包括类风湿性关节炎、I型糖尿病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、干燥综合征等等，并取得了较多的成果。不过MSCs治疗自身免疫性疾病在临床应用尚处于初期阶段，其治疗机制、在临床应用中MSCs的来源、剂量、输注频次等关键环节仍需进一步探讨。相信未来在间充质干细胞的助力下，自身免疫性疾病患者有望迎来更加有效的治疗选择。 
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