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近期《21世纪经济报道》发表了一篇《国内干细胞产业发展空间打开：利好政策多点开花 资本押注产业上游》文章引发热议，同时2021年8月17日，国家药品监督管理局 (NMPA) 药品审评中心在其网站上发布了“关于公开征求《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知”，预示将对按药品进行开发的干细胞产品的规范延伸至药学研发和申报。 科技的进步可促进人民生活水平的提高，干细胞技术便是科技发展的产物，干细胞技术的诞生颠覆了人们对传统医学技术的认知，是生物医学领域研究的热点和前沿。近年来干细胞研究快速发展并走上临床应用研究。干细胞在生命科学及医学领域具有广阔的应用前景和市场空间，随着监管政策不断放开，产业发展环境不断趋好，产业应用空间也将随之打开。 干细胞研究曾被美国《科学》杂志评为世界十大科学成就之首。此次新冠肺炎疫情，也促使了社会对细胞和基因治疗的更多关注。 干细胞领域的基础和应用研究成果的数量逐年增加，2010~2020年全球发表的干细胞研究相关文章数量共计220675篇，其中我国发表的文章数量共计37522篇，占17.0﹪。 近年来，在国家和地方的共同推动下，我国干细胞临床研究和转化应用迈入加速发展阶段。随着监管政策的明确以及相关药品的获批上市，我国干细胞产业市场正在逐步释放其巨大潜力。 2021年作为“十四五”的开局之年，“干细胞研究与器官修复”再被科技部列为“十四五”国家重点研发计划之中。5月11日，国家科技部发布《“干细胞研究与器官修复”重点专项2021年度项目申报指南》，拨款5亿元用于干细胞科研，部署5项重点任务，拟支持17个项目。 此外，在我国干细胞产业发展领先的长三角和大湾区，地方政府也正在不断从政策上加码干细胞产业发展。7月22日，北京市人民政府办公厅印发《北京市加快医药健康协同创新行动计划（2021—2023年）》，其中重点任务包括“在……新型细胞治疗、干细胞与再生医学等基础核心技术领域，产生重要的技术突破和具有国际引领性的原创发现，推动疑难、罕见疾病的精准诊断和突破性治疗”；5月19日，上海发布《关于促进本市生物医药产业高质量发展的若干意见》，其中明确将基因治疗、细胞治疗等高端生物制品纳入高质量发展的支持领域；3月12日，深圳市人大常委会召开《深圳经济特区细胞和基因产业促进条例（草案）》立法征求意见座谈会，旨在赋予深圳在生物医药领域更大改革自主权。 干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞，在生命科学及医学领域具有广阔的应用前景和市场空间。随着监管政策不断放开，产业发展环境不断趋好，产业应用空间也将随之打开。 中国干细胞产业起步相对较晚，但发展较快，产业基础研究位列世界第二，干细胞专利约2500项，2020年规模亦超过1000亿元。 利好政策从无到多点开花，细胞治疗产品陆续上市 一直以来，干细胞行业的研究与发展颇为曲折，曾经中国相关部门一度叫停干细胞疗法。不过，2015年中国国家卫生健康委（原卫生和计划生育委员会）正式推出《干细胞临床研究管理办法（试行）》，打破了政策壁垒。这是我国首个针对干细胞临床研究进行管理的规范性文件。 21世纪经济报道记者采访时指出，新政的出台为我国干细胞研究打开了一个通道，“不过这个管理办法对干细胞研究之后如何进行转化落地并没有进一步规定。”此时，我国对干细胞按药品、技术不同实行“类双轨制”监管。企业的干细胞制剂鼓励按药品申报，由国家药监局监管；医疗机构主导的生物医学新技术，可按医疗技术进行管理，由卫健委监管。这个管理办法也明确干细胞发展按药品路线走。“但是当时对按药品申报也没有出台任何相关的监管细则或办法。” 此后，在2017年12月22日，原国家食品药品监管总局发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，为企业发展细胞治疗产品进一步发展指明了方向。 21世纪经济报道记者指出，“这个指导原则出台后，企业才开始对干细胞治疗产品按药品申报，这也才有了后续的企业按药物申报临床试验CAR-T疗法的成功。”据悉，国内首个按药物成功申报CAR-T疗法临床试验的企业是传奇生物。 2019年，国家卫健委又先后发布了《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》，进一步助推干细胞临床研究和转化应用发展。 这两个文件重点是明确了干细胞临床研究责任主体以及监管机构，并为干细胞临床研究技术的转化应用指明了方向。 这两个文件确实为干细胞临床技术的商业化打开了一道口子，但这两个新政在征求意见后至今尚未出台落地。 这对企业意味着干细胞发展只有一条路，那就是往药品申报方向发展。但是细胞治疗产品与传统的化药不同，个性化更强，有些细胞种类还需一对一的生产方式，因此对企业来说研发和生产成本更高，这给不少创新企业带来了生存挑战。 2019年，细胞治疗首次写入我国产业结构调整指导目录，将指导细胞治疗加快由实验室走向市场的转变。 2020年伊始，在抗击新冠肺炎疫情中，干细胞治疗因其有效性、安全性而再次被瞩目。2021年，政策红利持续加持，国家和地方层面密集出台相关政策推进干细胞产业发展。 2月9日，国家卫健委在官网上发布了《对十三届全国人大三次会议第4371号建议的答复》。答复函中明确提出：我委一直鼓励和支持干细胞、免疫细胞等研究、转化和产业发展。地方层面，云南、江苏、广东、辽宁、山东、北京、上海等多地出台细胞治疗相关政策，提及大力支持干细胞的临床转化，目前已批准干细胞技术在数十种疾病的治疗上进行临床研究。 答复函中明确提出：下一步，国务院即将出台《生物医学新技术临床研究和转化应用管理条例》，干细胞技术临床研究和转化应用将依据该条例的有关规定进行管理。 截至目前，国内通过国家卫健委备案的干细胞研究机构已经超过100家，国家也正在大力支持干细胞的临床转化，已批准干细胞技术在数十种疾病的治疗上进行临床研究。 据统计，截至今年5月21日，已有备案干细胞研究项目近百项，包括干细胞治疗用于糖尿病、白血病、卒中、帕金森和脊柱损伤、血液系统疾病、神经系统疾病、肢体缺血性疾病、心脑血管疾病、分泌系统疾病、外科疾病、皮肤病、肿瘤和免疫系统等多种疾病等临床大宗疾病。 另据记者梳理，截至5月23日，国家药品评审中心（CDE）相继受理19项干细胞药物临床试验申请，目前通过默示的为12项，均为间充质干细胞类生物制品药，用于治疗的适应症包括：膝骨关节炎（3项）、糖尿病足溃疡（1项）、类风湿关节炎（1项）、缺血性脑卒中（1项）、抗移植物宿主病（3项）、炎性肠病（1项）、特发性肺纤维化（1项）、慢性牙周炎（1项）、肝衰竭（1项）。 事实上，干细胞药物研发、干细胞治疗临床转化等主要属于干细胞的中游产业，是干细胞产业化的必经之路，目前中国在这一环节较为薄弱。据悉，全球已有21款上市干细胞药物，但我国尚未有成熟产品问世。 前不久，中国批准的第一款细胞治疗产品上市了。 6月22日，中国国家药监局（NMPA）发布最新公示，批准复星凯特生物技术有限公司申报的阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）上市。6月28日晚，一张疑似复星凯特阿基仑赛注射液的药品销售订单在网上流传，其中显示阿基仑赛注射液零售价为120万元/袋（约68ml）。 细胞疗法的分类 细胞疗法是指应用异体（包括异种及同种）或自体的细胞，在体外处理后移植入人体内，以治疗、诊断或预防为目的的一种疗法。可以理解为细胞疗法就是将别的人（或者动物），亦或自己的活细胞处理后输入人体的一种疗法。
细胞疗法原理 从应用的细胞类型来划分，细胞疗法可以分为干细胞疗法和分化或成熟细胞疗法。其中干细胞疗法中唯一得到广泛使用的是造血干细胞移植，通常采用骨髓移植的形式，但细胞也可以来自脐带血。目前有多项研究试图开发干细胞的各种来源，并将干细胞治疗应用于神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病，以及糖尿病和心脏病等疾病。但由于伦理问题，此方面的研究一直饱受争议。 至于成熟细胞疗法，目前进展较快的是免疫细胞疗法，其中最受关注的就是用于治疗癌症的免疫细胞疗法。 免疫细胞可以进一步分为T细胞、B细胞、树突状细胞（DC，Dendritic Cell）、自然杀伤细胞（NK，natural killer cell）等。 几年前网上流传的DC-CIK疗法即树突状细胞-细胞因子诱导的杀伤细胞疗法就是属于免疫细胞疗法，由于效果不明，至今仍未有获批上市的DC-CIK疗法。今年早些时候受到张煜医生指责的超规疗法则是NKT疗法，与DC-CIK疗法类似，NKT利用的是同时具有NK细胞和T细胞特征的特殊T细胞亚群，本质还是属于免疫细胞，国内外也没有产品上市。而近期上市的复星凯特阿基仑赛注射液属于CAR-T疗法，这是全球的第6款CAR-T疗法，那么CAR-T疗法何以受到青睐呢？ CAR-T疗法 CAR-T疗法全称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。 目前包括美国FDA在内的多个国家药监部门已经批准了多达300个以上的CAR-T细胞治疗临床实验的项目，同时，也有部分CAR-T细胞疗法已上市生产。CAR-T的原理是首先从患者血液中收集T细胞，然后对T细胞进行基因工程改造，使其产生能够识别肿瘤细胞抗原的蛋白，这种改造后能识别肿瘤细胞抗原的分子被称为嵌合抗原受体（CAR）。表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。将改造后的T细胞注入患者体内，患者的肿瘤细胞就会受到T细胞的攻击。 那么新上市的CAR-T疗法药物为什么卖出天价呢？这里要介绍细胞疗法的另一种分类方式，也是近些年常用的方式。
CAR-T细胞疗法与其他细胞疗法 按照治疗所用细胞来源，使用来自患者自身的细胞被叫做自体型细胞，而现货型细胞则可以来源于其他人，或者干脆由干细胞诱导而来。现在上市的CAR-T疗法都是自体型细胞来源的疗法，往往价格不菲。 首先，从病人体内分离出非特异性的T细胞，根据患者的肿瘤细胞类型和特征进行改造后再回输至病人体内，通常这一过程很复杂，需要2-5周的时间。多数病人在接受CAR-T细胞治疗前都需使用放疗或者化疗以降低排异反应发生率，因此，患者体内或许本身就不存在有功能的T细胞，这可能导致自体CAR-T细胞的生产周期加长。 此外，作为活细胞药品，制备过程对环境洁净度要求极高。每个患者都是一个独立的批次，每批产品都需要严格控制生产环境和流程并进行全面检测，生产和运输的成本都很高。因此自体CAR-T疗法完全是个体化定制的治疗方法，价格高昂也就在预料之中了。 细胞疗法，未来可期 自体型的细胞疗法获批上市无疑是一个好消息，哪怕现在一般人还无法承担这样的费用，但还是给传统意义上认为“无药可治”的癌症患者带来了曙光。 如果CAR-T细胞不再需要“现配现用”以及“个性定制”，那么它的治疗成本将大大降低，可进一步惠及更多恶性肿瘤患者。 所以有学者开始提出采用“现货型”（off-the-shelf）的CAR-T细胞进行治疗，这种疗法是使用同种异体来源，即来源于其他人的T细胞制备而成的CAR-T细胞。通常情况下，是从健康的捐赠者体内收集T细胞或直接使用干细胞来源的T细胞，与患者进行配型后，将已设计成功的CAR “安装”至这些T细胞表面。现货型CAR-T细胞疗法的使用可提供简化的制造方案，甚至可以制造出“现货”产品，理论上可以如同其他药品一般，随时可用，无需等待。 除了CAR-T疗法，其他细胞疗法也都在向着实现“现货”的方向发展，相信未来将会有更多的晚期肿瘤患者能“有药可用”、“用得起药”。 iPS或颠覆通用CAR-T供体来源的问题 癌症免疫疗法利用患者自身的免疫系统来抗击癌症。它们因对某些癌症的惊人效果而广为人所知。作为癌症免疫疗法中的一种类型，细胞疗法利用从患者肿瘤中获取的免疫细胞，对它们进行加工以增强它们的抗癌能力，然后将它们灌注回患者体内。然而，目前的临床疗法主要使用患者自身的细胞，从而限制了获得这类疗法的患者数量。科学家们正在开发诱导性多能干细胞（ips细胞）技术，使所有患者都能获得癌症免疫疗法。 在一项新的研究中，来自日本京都大学的研究人员报告了对ips细胞进行基因编辑如何导致一种不依赖患者细胞的通用癌症免疫疗法。相关研究结果发表在2021年5月的Nature Biomedical Engineering期刊上，论文标题为“Generation of hypoimmunogenic T cells from genetically engineered allogeneic human induced pluripotent stem cells”。 诱导多能干细胞（induced pluripotentstem cells, iPS cells），又称作诱导多功能干细胞，是一种具有分化成三个胚层（内胚层、中胚层、外胚层）能力的全能干细胞。iPS细胞在形态、基因和蛋白表达、表现遗传修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形瘤生成能力等方面都与胚胎干细胞等同。
采用细胞疗法有很多兴奋之处。然而，这种加工过程需要时间，在此期间患者的病情会恶化。此外，根据患者的病情，有时不能使用细胞疗法。这些作者关注的细胞是具有最强抗癌反应的T细胞。来自第三方捐赠者的T细胞是一种选择，但它们也带来了风险。用于癌症免疫疗法的理想T细胞产品不仅需要对癌症有效，而且还需要避免宿主的免疫系统和移植物抗宿主疾病。 移植物抗宿主疾病和宿主抗移植物反应是器官移植和细胞疗法需要患者与捐赠者匹配的原因。尽管移植到患者身上的移植物有良好的意图，但如果没有进行匹配，那么捐赠者的免疫细胞或患者的免疫系统就会引发激烈的免疫反应，这可能比疾病本身更加危险。 免疫细胞通过它们的受体对外来细胞所表达的蛋白质作出反应。这些蛋白质中最重要的是人类白细胞抗原（HLA）。有三种类型的免疫细胞需要被抑制，以使移植物能够存活。CD8 T细胞引起最强烈和最危险的反应，但CD4 T细胞和NK细胞也必须考虑。不同的免疫细胞类型使匹配变得复杂，这就是为什么患者自己的细胞被用于过继性细胞免疫疗法，即使它们已经受到患者病情的影响。 有几个研究团队已经探索了基因编辑，以消除移植的T细胞中的HLA和其他免疫激活蛋白。然而，这种解决方案可能会伤害T细胞。健康的T细胞在接触到癌细胞时就会发生扩展。然而，多轮的基因编辑削弱了这种扩展能力。这也导致T细胞发生功能衰竭。T细胞衰竭是癌症中的一个常见问题，表明T细胞可以靶向癌症，但不能杀死它。 iPS细胞可以为这些问题提供一个解决方案。iPS细胞具有无限的扩展潜力，可以分化成任何细胞类型，包括用于过继性细胞免疫疗法的T细胞。重要的是，它们的扩展和分化潜力都不会受到多轮基因编辑的影响。 |
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